“天方夜谭”的疫苗技术

2019年末，新冠疫情暴发之后，一场疫苗竞赛随之在全球打响。今天，市面上有17款疫苗投入使用，其中，两款mRNA（信使核糖核酸）疫苗的表现尤其令人惊喜。因为有了高效疫苗的出现，人类与病毒之间的关系正在发生根本性的改变，欧美一些疫苗接种率高的国家正在开始改变应对新冠病毒的策略。

而就在一年前，这个技术还鲜为人知。美国国家过敏和传染病研究所（NIAID）疫苗研究中心主任约翰·马斯拉说：在科学界，mRNA技术可能是今年最大的新闻。过去，我们不知道它是否有效，现在我们做到了。

它看起来像是一个突然的突破。其实这项技术已经有多年历史，在其他药物和疫苗的研发中已经得到过一些验证。现在，新冠大流行亟须的快速疫苗研发平台、大量的资金涌入、监管的加急绿灯、数以亿计的使用者等种种“天时、地利、人和”的因素，帮助这个技术的成功踢出了临门一脚。

从无人问津到一炮而红 

1978年，今天被认为立下了汗马功劳的卡塔林·卡里科还是匈牙利塞格德生物研究中心的一名年轻科学家，她试图利用mRNA的力量来对抗疾病。其核心原理非常简单：世界上最强大的药厂可能就在我们的体内。mRNA本质上是一种代码，类似于计算机的0和1，它告诉细胞要制造哪些蛋白质。有了经过设计的mRNA，从理论上讲，就能控制这一过程并创造出任何想要的蛋白质——比如免疫接种的抗体、逆转罕见疾病的酶，或修复受损心脏组织的生长因子。

美国纽约大学病理学系助理教授王俊告诉《中国新闻周刊》，其实当时，很多科学家都对这种想法感兴趣，但很多路没有走通，这一构想就仿佛是天方夜谭。其中一个很大的难题是，外来的mRNA会被人体免疫细胞识别并被大量破坏，引起很大的副作用。当时人们觉得这个领域很难，科学家申请资金也遇到很多障碍。

几年后，卡里科离开匈牙利前往美国，在宾夕法尼亚大学继续设计不会被人体排斥的mRNA。然而这些努力没能吸引来资助与支持，1995年，在宾大任教6年后，卡里科被降职。

转折发生在2005年。经过十年的反复试验，卡里科与合作伙伴德鲁·韦斯曼发现了一种克服mRNA致命弱点的方法——通过改变碱基的组成，让mRNA可以潜入细胞而不惊动身体的防御系统。

从2005年开始，两人在发表的一系列论文中描述这些发现，起初没有引起多大注意。但这些文章实际上是mRNA技术冲刺即将开始的发令枪。在美国长期从事冠状病毒研究的王年爽博士告诉《中国新闻周刊》，卡里科等人的这个创新，以及后来脂质纳米颗粒（LNP）递送载体的两大突破，成为这个技术从理论走向实用的关键。

2005年，当39岁的德里克·罗西读到卡里科等人的第一篇论文时，还是斯坦福大学干细胞生物学博士后。他认为，这是开创性的发现，卡里科与韦斯曼应当获得诺贝尔化学奖。2010年，罗西和几个人联合成立了Moderna公司——这是一个结合了单词Modified（修饰）与RNA的新词。

在位于莱茵河左岸的德国美因茨，从事免疫治疗研究的乌格·沙欣和妻子Ozlem Tureci也看到了mRNA技术的巨大潜力。他们成立了一家新公司，名字叫BioNTech，是“生物制药新技术”的缩写，开发基于mRNA平台的癌症疫苗。

王年爽说，之前的小分子和大分子药物需要巨大的工厂、设备来生产、质检，一整套步骤非常复杂，但mRNA技术可以绕过这些步骤。因此，它以制备速度快、成分简单闻名。而这个特点，正是对付大流行所需要的。

对于新冠病毒来说，一支mRNA疫苗会指示人体的细胞生成新冠病毒的S刺突蛋白，以帮助免疫系统记住新冠病毒，并在下一次攻击它。利用病原体的基因序列，研究人员可以快速得到一个潜在的抗原编码片段，将该序列插入一个DNA模板中，合成相应的RNA，再将疫苗封装起来递送至机体内。

2018年， NIAID疫苗研究中心的两位科学家与所长安东尼·福奇在《美国医学会杂志》上撰文写道，使用全灭活病毒或病毒蛋白质的传统疫苗开发方法，每次应对新病毒都需要单独设计。而新技术，包括过去十年来快速发展起来的利用DNA或mRNA的平台疫苗技术，每次只需要替换疫苗的一部分，可以同时对多种病毒起作用，这可能预示着一个疫苗可以更快响应新发传染病的新时代。2003年以来，基于这些新技术，从拿到新病毒序列到Ⅰ期人体试验所需的时间，从20个月缩短到了三个多月。

2020年1月11日，新冠病毒基因序列公开一天后，NIAID与Moderna公司就开始合作，两天后就定下了一支名为mRNA-1273的新冠疫苗的基因序列，并成为全球首个进入临床试验的新冠疫苗。

2020年12月18日，美国FDA批准Moderna疫苗用于紧急公共用途，三天后，第一批Moderna疫苗被发放给一线卫生工作者。它如此之快，尚没有经过历史验证，因此，即便是在疫苗科学家眼中，其有效性和安全性也是值得怀疑的。

对此，多位专家解释说，这条技术路线此前没有成功的产品面世，主要是由很多非技术原因造成的。比如MERS疫苗的研发，没有很大的市场需求，且感染人数少，也不容易招募受试者。而新冠疫情暴发迅速，天然就有很好的临床试验条件及后期巨大的市场潜力，各方面的资金投入非常充沛，监管机构也特事特办，且非常看重研发速度。

而过去对于冠状病毒的研究，也为这次疫苗的成功打下了基础。2017年，经过多年努力，美国达特茅斯学院、斯格利普斯研究所和其他机构的18名科学家发表了一篇论文，报告了他们的S蛋白稳定技术。这项研究为冠状病毒疫苗设计提供了基础。王年爽当时正在美国达特茅斯学院工作，也是这篇论文的共同第一作者和共同通讯作者。

比预期更好的结果

2020年11月16日，Moderna分析评估了Ⅲ期临床试验中30000名受试者中的95例新冠病毒感染者，证明了其新冠疫苗的有效性为94.5%。两天后，辉瑞与BioNTech公布，其新冠疫苗在Ⅲ期临床试验的有效率达到95%。

在上市使用半年后，基于该技术的疫苗依然没有令人失望。今年6月30日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）刊载了美国CDC关于两款mRNA新冠疫苗在真实世界的保护力数据。研究入组了3975名一线抗疫人员，包括医护、急救人员等，随访时间为2020年12月14日至2021年4月10日，最终204人出现突破性感染，其中，5人曾完成两剂疫苗接种，11人接种过一剂。基于此，两款疫苗的真实世界有效率91%，部分接种有效率为81%。

上海市公共卫生临床中心新发与再现传染病研究所所长徐建青曾告诉《中国新闻周刊》，疫苗的有效性应该从预防感染和预防致病性两个维度来观察。预防感染，即让病毒完全不能进入机体，这确是金标准，但事实上，人类绝大多数疫苗都做不到这一点，而只能是降低致病性。尽管不能清除病毒，大量的真实世界数据表明，mRNA疫苗在降低住院、重症与死亡率方面表现非常优异，这是新冠能够越来越接近“流感化”的关键。

在2021年的前4个月，有一亿美国成年人完整接种了新冠疫苗;到4月底，他们中大约有一万人感染新冠病毒，只有一千人住院。换算下来，等于每十万接种疫苗的人里，只有一人住院。新冠疫苗不能百分百预防感染，但是目前看到的突破性感染人数依然较少、且再次感染者更多为无症状或是症状轻微。

拜登政府顾问也给出了一个数据：当前美国因新冠致死的病例中，98%～99%没有接种疫苗。美国接种的是两款mRNA疫苗和强生的腺病毒载体疫苗，不过强生疫苗的接种数量远低于前两者。

目前，英国68%的成年人已全面接种疫苗，约88%的成年人已接种第一剂疫苗。尽管当时每日新增病例数接近7万，7月19日，英国全面取消了还余留的防疫限制措施。英国首相鲍里斯·约翰逊承认，这最初将导致新冠感染的大幅增加，但他认为，英国的新冠免疫行动“打破了感染和死亡之间的联系”。

7月29日，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏撰文指出，目前英国和以色列的疫苗接种率都接近了70%，近期放开后，出现了感染人数的明显上升，但是发病率的上升不再造成医疗资源的挤兑，该病的病死率也从去年最高的18%，降至最近一周的0.1%，接近流感的病死率水平。

在安全性方面，自2021年4月以来，美国疫苗不良反应报告系统（VAERS） 收到了1000多份关于接种mRNA新冠疫苗后发生心肌炎和心包炎的病例报告。不过，鉴于已接种数亿剂该疫苗，这些不良反应仍属于罕见情况。

香港大学生物医学学院教授金冬雁说，已经有几亿人接种了mRNA疫苗，一些副作用都是短期出现的，而且现在观察到的突破性感染，绝大多数是无症或者轻症，说明疫苗中短期毒副作用不太严重。如果突破性感染很多，且出现重症甚至死亡，那可能就出现了最令人担忧的ADE现象（抗体依赖的增强作用），但目前没有发生。

全球疫苗免疫联盟（GAVI）指出，对于包括英国在内的一些国家来说，新冠病毒将成为一种地方性流行病，它将继续在人口中传播并引发疫情，只要疫情不走向失控，不压垮卫生系统，这些国家决定容忍一定数量的感染和死亡。采取这一策略的国家，尽管在解除防疫措施、重启社会的时间点和步调上各不同相同，但都在越来越多地谈论“与病毒共存”。

面对德尔塔，疫苗还有效吗？

世界卫生组织的最新统计显示，德尔塔变种病毒已传播至132个国家和地区。7月29日，《华盛顿邮报》公开了一份美国CDC的内部资料，一些数据再次刷新了人们对德尔塔病毒的传播性的了解。

其中最引人注意的信息是，已接种疫苗的感染者在其鼻子和咽喉中存在大量病毒，也就是说，他们与未接种疫苗的感染者一样具有很强的感染性。

另一个需要重视的数据是，如今美国因为德尔塔流行，每周都新增大量的突破性感染。截至7月24日，每十万人中每周的感染病例，未接种疫苗的有178例，而接种完疫苗的人是21例。按照现在美国每天6万～7万的感染人数，推算下来，突破性感染每周就高达3.5万例。

基于这份报告，7月27日，美国CDC已经修改了佩戴口罩的指南，在过去7天每10万人口新增感染人数超过50人的地区，或核酸检测阳性率超过8%的地区，应该恢复戴口罩。

不过，这份报告也表示：本报告中的数据不足以得出关于新冠疫苗对抗新冠病毒（包括德尔塔突变株）的有效性结论。而且，根据报告中的统计，与没接种疫苗的人相比，接种过疫苗的人，感染风险下降了8倍，住院与死亡的风险则下降了25倍。

针对德尔塔，英国公共卫生署、国家卫生研究所等机构近日在《新英格兰医学杂志》上发表的论文显示，完成两针接种后，辉瑞/BioNTech疫苗的保护力为88%，牛津大学/阿斯利康的腺病毒疫苗保护力为74.5%。

以色列卫生部给出的数据要比这个低。5月2日至6月5日，辉瑞mRNA疫苗在以色列对新冠感染的有效率为94.3%。但随着德尔塔毒株传播，6月6日至7月3日，两针接种后，有效率降至64%。最新数据显示，这一有效率已经下降至39%。

不过，福奇不是很认可这个数据。他说，无论在什么国家、开展的是哪项研究，mRNA疫苗目前对需要住院的严重症状的预防效力总是在90%以上。

金冬雁告诉《中国新闻周刊》，跟英国的数据相比，以色列的数据样本太小，而且病毒流行情况也远不如英国严峻，以色列每日平均发病数量就几百例左右，而英国每日新增上万人感染，因此以色列数据可参考性不足。