怎样理解乙肝的临床治愈

7月28日，是世界肝炎日。之所以定于7月28日，是为了纪念乙型肝炎病毒发现者、诺贝尔奖得主巴鲁克·布隆伯格诞辰。

乙型肝炎病毒感染是一个全球性的公共卫生问题，对全球人群的健康产生了巨大影响。在不干预的情况下，慢性乙型肝炎（简称慢乙肝）可逐渐发展为肝硬化、肝细胞癌，甚至肝衰竭，严重威胁患者的生命。

近年来，国内外各类指南对慢性乙型肝炎的治疗标准逐渐放宽。在第四届慢性乙肝临床治愈峰会暨中国派高峰论坛上，与会专家指出，目前，慢乙肝的治疗趋势是由扩大治疗标准逐渐过渡到“全治”策略。“全治”是指所有乙肝感染者都可以治疗，意义在于：减少传染源，减少乙肝病毒的传播，降低肝癌、肝移植和死亡的发生率，减少乙肝歧视，与乙肝疫苗免疫结合，进而实现世卫组织提出的到2030年消除乙肝的目标。

什么叫做临床治愈

临床治愈也叫功能性治愈，指的是停止治疗后，乙肝病毒载量（HBVDNA）持续检测不到，乙肝表面抗原（HBsAg）消失或乙肝表面抗体（抗-HBs）出现，肝功（包括总蛋白、白蛋白、球蛋白等）和生化指标（转氨酶ALT）正常，肝脏组织病变得到改善。自2015年我国《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出慢乙肝临床治愈的概念以来，业界一直在探索慢乙肝的临床治愈之路。

单一药物很难实现临床治愈

目前，乙肝的抗病毒药物仍然分为两类：核苷（酸）类似物和干扰素。前者包括我们常用的恩替卡韦、替诺福韦、丙酚替诺福韦等，该类药物口服方便，可有效抑制病毒复制，但乙肝e抗原（HBeAg）转阴率较低，HBsAg转阴率几乎为零;后者包括普通干扰素和长效干扰素（Peg-IFN-α），该类药物可促进HBeAg转阴，但对病毒抑制率较低，HBsAg转阴率也不足3%，且需皮下注射，副作用较多，患者的耐受性差。

这两类药物用于抗病毒治疗已有几十年，靠单一药物很难实现慢乙肝的临床治愈，联合或序贯抗病毒治疗是未来慢乙肝临床治愈的必然之路。我国多个团队的临床研究结果显示，联合治疗的疗效明显优于单药，疗程也明显缩短，甚至部分“优势人群”可获得临床治愈。

优势人群，指的是核苷（酸）类药物经治的慢乙肝患者，其病毒载量检测不到，HBsAg<1500IU/ml，HBeAg阴性。这类患者联合干扰素治疗后，若在治疗中达到HBsAg快速下降（12周或24周时HBsAg<200IU/ml或下降>1lgIU/ml），则HBsAg的阴转率较高，易获得临床治愈。优势人群的覆盖面目前尚无准确数据。据估计，我国目前的慢性HBV感染者约为7000万人，其中慢乙肝患者为2000万～3000万。根据我们的临床观察，核苷（酸）类药物经治患者在治疗≥1年时，约有40%达到HBsAg<1500IU/ml。因此，大体估算，我国的慢乙肝优势人群可能会有500万以上，这部分人群都有望获得临床治愈。但联合治疗的基线条件、最佳疗程和持久应答率等，目前仍在进一步探索中。

临床治愈不必担心复发

使用核苷（酸）类药物的慢乙肝患者都知道，医生反复强调不能随意停药，停药后很可能造成复发或反弹。

因此，复发和反弹也是临床治愈患者十分关心的问题。但是在这里我要强调，临床治愈本身就包含不复发和极少复发的含义，因此不必过于担心复发。

关于复发，目前学术界尚无明确定义，有学者认为“HBsAg阴性定义为HBsAg<0.05IU/ml，HBV-DNA阴性定义为HBV-DNA<20IU/ml，若检测结果大于任意一个或同时达到两个值即为复发”。根据这个定义，有研究发现，在超过平均160周的随访中，确实有6.77%的复发率。但哪些因素会影响慢乙肝的复发目前尚无定论。由于患者个体差异大，停药后的生活经历不同，只能粗略分析可能导致复发的因素。学者们的进一步观察发现，获得HBsAg清除，且抗-HBs出现，使用Peg-IFN-α巩固治疗12周后的患者，复发风险低。抗-HBs水平为乙肝的保护性因素，抗-HBs水平越高，复发的风险就越低。Peg-IFN-α巩固治疗后的患者抗-HBs>100IU/ml，复发风险则会非常低。但若患者存在S区变异，抗-HBs水平虽然高，但HBV-DNA仍为阳性，则还是有复发的风险。

临床治愈不等于不再干预

达到临床治愈后，尤其是抗-HBs转阳的患者可以停用抗病毒药物，但并不意味着以后就不再复查了。在肝细胞核内存在cccDNA（乙肝病毒在肝细胞内扎根，形成的病毒基因），其对乙肝病毒的发展以及感染状态的建立十分重要，只有将其从肝细胞核中彻底清除，才意味着HBV感染状态的终结。但是，目前的抗病毒治疗方法不能将肝细胞核内的cccDNA彻底清除。这意味着即使达到临床治愈，大多数患者的肝细胞核内仍然存在cccDNA，有乙肝病毒再激活或发生肝癌的风险。因此定期监测不能放松。要定期复查乙肝五项定量、高敏HBV-DNA、肝脏生化指标、甲胎蛋白和肝脏影像学等。

中国是乙肝大国，乙肝患者数量多，病情复杂。为了实现世界卫生组织提出的到2030年消除乙肝的目标，我国学者正在慢乙肝的临床治愈之路上积极探索和实践。我们相信，在医患的共同努力下，乙肝感染者实现临床治愈的目标并不遥远。