抗癌疫苗指日可待？

1890 年，一位名叫威廉·科里的纽约骨科大夫接诊了一个刚满17 岁的女病人，她手臂上的恶性肉瘤已到晚期。科里按照当时标准的做法截去了病人的右臂，可癌细胞还是扩散到病人的全身，手术后不久她就死了。这件事给了科里很大的刺激，他决心找出治疗肉瘤的方法。很快他就发现了一个成功的病例，患者已经活了7 年仍然没有复发。他仔细研究了这个病例，发现病人在治病期间得过丹毒。这是一种由细菌入侵造成的皮肤感染，患者皮肤变红，疼痛难忍，并经常伴有高烧。病例显示，就在一次高烧之后，病人的肿瘤体积迅速缩小，最后竟然彻底消失了。科里猜想，会不会是丹毒激活了病人的免疫系统，活跃的免疫细胞“顺手”杀死了癌细胞呢？

为了验证自己的想法，科里去图书馆查阅资料，发现以前确实发生过类似的病例，病人的肿瘤都是在高烧之后迅速缩小的。于是他想办法说服一个癌症病人接受了链球菌注射，效果出奇的好。接下来，科里又用这个方法治疗了10 个癌症病人，虽然都有不同程度的缓解，但其中两人因为感染太过严重而去世了。于是科里决定不用活细菌，改用从细菌中提取出来的细菌毒素。试验证明这种方法同样能够引发高烧，但却不会让病人得传染病。

试验了好几种细菌毒素后，科里找到了一个最佳组合，取名科里毒素。这是人类第一次尝试利用免疫系统来对付癌症，在当年算得上是一项革命性的创举。可惜后续试验表明，科里毒素的有效率并不算高，但风险却很大。于是，这个方法很快就被化疗和放射性疗法取代了。但是，化疗和放射性疗法都属于“杀敌一千，自损八百”式的抗癌疗法，副作用太大，因此科学家们又根据不同癌细胞的特殊性质，开发出了具有针对性的靶向药物，大幅减少了治疗的副作用。不过，目前已有的绝大部分靶向药的针对性虽然很强，但普适性普遍不好，导致其价格过高，很多癌症病人为此倾家荡产，所以靶向治疗仍然不能算是抗癌的理想方案。

于是，又有人重新想起了免疫疗法。事实上，健康人之所以不得癌症，并不是因为他们体内没有癌细胞，而是因为免疫系统把新生成的癌细胞都杀死了。癌症病人体内的癌细胞进化出了一种特殊的手段，抑制了免疫系统的活性，这才得以转移扩散。20 世纪90 年代，科学家们找到了好几种重新激活免疫系统的方法，并在此基础上开发出一系列基于免疫系统的抗癌药物，这就是大名鼎鼎的PD1 和PD-L。

不过，一说起免疫系统，大部分人首先想到的还不是PD1，而是疫苗。新冠疫情更是让大家领教了疫苗的威力，很多科学家甚至认为只有疫苗的普及才能让人类彻底从新冠疫情中走出来。

既然疫苗是如此的厉害，有没有可能用它来对付癌症呢？答案是肯定的。事实上，市面上已经有了能够预防宫颈癌的HPV 疫苗，效果非常好。但这种疫苗对付的是一种特殊的人乳头瘤病毒，适用范围有限。有没有可能研制出一种直接对付癌细胞的广谱抗癌疫苗呢？起码从原理上来看，这种可能性是存在的。

2022 年4 月8 日出版的《科学》杂志刊登了一篇综述文章，介绍了抗癌疫苗的历史和现状。原来，早在20世纪90 年代初期就有人尝试用肿瘤抗原来制造抗癌疫苗，可惜效果不佳。主要原因在于这种抗原虽然在肿瘤细胞表面出现的概率很高，但健康细胞表面也有少量存在，免疫系统往往会选择对其无视，导致疫苗无法诱导出强烈的免疫反应。

解决这个问题的办法就是改用新生抗原来制造抗癌疫苗。这种抗原只存在于癌细胞表面，在健康细胞上是找不到的，这就大大增加了疫苗的特异性，效果也要好得多。问题在于，目前已经发现的癌症新生抗原数量还不够多，而且这种抗原本身的特异性太强了，每一种癌症都有自己独特的新生抗原，这就有点像抗癌靶向药，虽然好用但适用范围过窄，成本过高。

早期抗癌疫苗效果不佳的第二个原因是抗原的强度不够。因为当年的技术水平有限，科学家们只能用抗原蛋白来制造疫苗，这种疫苗只能激活免疫B 细胞来制造抗体，无法动员杀伤力更强的免疫T 细胞参加战斗，后者需要抗原提呈细胞为其提供帮助。抗原提呈细胞扮演了侦察兵的角色，它们会不断地合成新的抗原，然后将其呈现给免疫T 细胞，为后者提供攻击的靶点。

早期抗癌疫苗效果不佳的第三个原因与癌症的治疗方法关，因为癌症病人免不了需要进行化疗，免疫系统的功能受到抑制，所以很容易导致疫苗失效。比如迄今为止唯一被批准使用的一种专门对付晚期前列腺癌的疫苗，平均下来只能延长患者4 个月的生命，这显然是不够的。所以一些科学家倾向于认为抗癌疫苗更适合用于预防而不是治疗，但这就需要疫苗制造商能够根据新发现的新生抗原随时调整疫苗的靶点，这在30 年前是很难实现的。要想解决上述3 个难题，最好的办法就是开发出基于核酸的新型疫苗。这种疫苗本身并不是抗原，而是指导体细胞合成抗原的图纸。接受了这种疫苗的人，体内会不断生产新的抗原蛋白，对免疫系统的刺激程度远比传统的抗原疫苗高得多。

这种基于核酸的新型疫苗包括DNA 疫苗和mRNA疫苗两大类，而新冠疫情给了mRNA 疫苗一个很好的表现机会，后者通过自己的表现证明这个技术起码是足够安全的，效果也达到了设计者的预期。mRNA 疫苗最大的优势就在于设计简单，科学家们可以根据实际情况迅速更改抗原序列，然后将更改过的mRNA 片段导入抗原提呈细胞之中，指导它们源源不断地生产出相应的新生抗原，帮助免疫T 细胞杀死处于萌芽状态的癌细胞。

这个技术路线说起来并不复杂，再加上新冠疫苗的成功给了科学家们很大的信心，于是很多国家都把抗癌疫苗视为下一个潜力股，投入了巨额的研发资金。但是，这种疫苗太特殊了，临床试验的难度相当大，目前只能在癌症幸存者和那些天生带有某种强致癌基因的特殊人群中做试验，短期内还不太可能成功。但初步研究表明，这种疫苗确实能够刺激出强烈的抗癌免疫反应，未来还是相当可期的。