与病原体“死磕”？不如共存

前段时间，武汉大学确诊1 例霍乱病例，让仍处在新冠疫情期间的人们再度绷紧了神经。其实我们大可不必如此恐慌，一来霍乱的罪魁祸首是霍乱弧菌，我们可以用抗生素来对付它。二来霍乱弧菌主要依靠被污染的水源传播，只要城市的污水处理系统正常工作，大家养成良好的卫生习惯，一般不会造成大规模流行。

话虽如此，霍乱毕竟属于甲类传染病，全球每年仍有多达300 万～500 万人被感染。霍乱弧菌一旦成功进入小肠，便会分泌肠毒素，导致急性腹泻。如果患者没有及时使用抗生素，短时间内就可能因严重脱水和肾功能衰竭而死亡。目前全球每年死于霍乱的人数最高可达13万，我们绝不能掉以轻心。

除了抗生素，疫苗也是对付霍乱的有力武器。目前市场上的霍乱口服疫苗大都是用灭活的霍乱弧菌制成的，对免疫系统的刺激力度不够，需要连续服用两次，每次间隔14 天才能见效，来不及对付突发疫情。还有一种用低毒的活细菌制成的霍乱疫苗，虽然对免疫系统的刺激性很强，但所用菌株太老了，对今天仍在流行的霍乱弧菌起不到什么作用。

此外，现有疫苗虽然对身体健康的成年人效果不错，但对那些免疫系统尚未发育健全的婴幼儿则效果欠佳，而后者正是霍乱最大的受害者。

幸运的是，科学家们没有放弃，仍在努力研发新的疫苗。2022 年6 月13 日出版的《科学·转化医学》杂志刊登了两篇论文，介绍了两种处于研发早期阶段的新型霍乱疫苗，其思路和现有的霍乱疫苗存在根本性差异。

第一种疫苗用的是基因工程改造菌株，来自哈佛大学医学院。研究人员想通过改造霍乱弧菌的基因组，研发出一种低毒、高效的活疫苗。初步实验表明，经过遗传改造的活菌株确实能够迅速在实验兔子的小肠里繁殖开来，而且没有导致腹泻，其安全性满足了疫苗的最低要求。接种后的第二天，负责实验的科学家给这批兔子服用了高毒性的霍乱弧菌，他们意外地发现，凡是事先接种过基因改造活疫苗的兔子均得到了一定程度的保护，其病情的发展速度慢了很多，这就给抗生素的使用争取到了宝贵的时间。

相比之下，那些没有接种疫苗的兔子在服用霍乱弧菌后的30 小时之内便已全部死亡了。

第二种疫苗更加神奇，居然来自乳品行业常见的乳酸乳球菌。美国麻省理工学院（MIT）的一群科学家原本打算用这种细菌来加快霍乱的筛查速度，因为经过改良的乳酸乳球菌一旦遇上霍乱弧菌，就会让患者的排泄物颜色发生变化。但是，当科学家们用小鼠做实验时，意外发现乳酸乳球菌不仅可以让小鼠的粪便变色，还能防止小鼠得病。经过一番研究，科学家们意识到霍乱弧菌怕酸，而乳酸乳球菌一旦进入小肠便会不断地分泌乳酸，从而抑制了霍乱弧菌的生长。

目前这两种新型霍乱疫苗都还处于研发的早期阶段，我们需要耐心等待。但值得注意的是，这两种疫苗都不是传统疫苗，而是属于益生菌的范畴。它们都不会动员免疫系统杀死霍乱弧菌，而只是通过抑制病菌的生长，从而达到减轻症状的目的。

无独有偶，来自南丹麦大学的微生物学家比吉特·卡里普利提斯博士通过对一种新型抗生素的研究，为这个思路提供了另一个绝佳案例。

对生物学有点了解的读者都应该知道，病菌对抗生素产生耐药性的理论基础就是达尔文的进化论。按照这个理论，如果没有耐药性的病菌都被某种抗生素杀死了，那么获得耐药性的病菌就会借机大量繁殖起来，最终取代原来的不耐药菌株。但是，如果某种抗生素不直接杀死病菌，只是减少了它们的毒性，那么耐药性就很难产生并扩散开来，这么做同样可以达到遏制传染病的目的。

什么样的抗生素能够产生这样的效果呢？答案就是中等以上长度的游离脂肪酸。这是中性脂肪（三酸甘油脂）分解后的产物，能够快速氧化，为身体提供能量。当肌肉里的葡萄糖耗尽时，脂肪组织会将中性脂肪分解成游离脂肪酸，继续为肌肉活动提供能量，所以我们可以将游离脂肪酸看作是进行耐力活动所必需的一种能量来源。

卡里普利提斯博士的研究对象是李斯特菌，这是一种兼性厌氧菌，主要以食物为传染媒介，是最致命的食源性病菌之一。研究发现，游离脂肪酸具有一定的杀菌能力，可以杀死大部分李斯特菌。但就如前文所说，经过游离脂肪酸处理的李斯特菌很容易产生耐药性，从而不再惧怕游离脂肪酸。

但是，卡里普利提斯博士没有停止实验，而是继续用游离脂肪酸去处理那些产生了耐药性的李斯特菌，结果发现后者虽然不会被直接杀死，但失去了继续入侵人体细胞的能力。也就是说，在游离脂肪酸存在的条件下，李斯特菌的毒性消失了，具备了和人体共存的可能性。

卡里普利提斯博士将研究结果写成论文，发表在2022 年5 月3 日出版的《微生物学前沿》杂志上。文章指出，植物性食物，尤其是坚果和种子中含有的棕榈油酸和月桂酸，是游离脂肪酸的重要来源。但游离脂肪酸太容易被人体消化吸收了，往往还没有到达小肠就已经消耗殆尽，没法起到抑制病菌的效果。我们必须研发出一种全新的给药方式，才能充分发挥游离脂肪酸的功效，实现和病菌共存的目的。

使用抗生素和传统疫苗，都遇到了难以解决的问题。究其根源，这两种传统防疫方式都是以杀死病原体为最终目标。无数事实证明，如果人类一定要跟病原体“死磕”，还真不一定搞得过它们。也许我们应该换一种思路，学会和病原体共存，以此来解决疫苗的可靠性和抗生素的耐药性问题。毕竟，霍乱弧菌的本意也不是要杀死人类，而是通过诱发腹泻来加快自己的传播。