100%神药来了，但终结不了艾滋

2024年6月20日，美国生物医药公司吉利德科学在其官网上公布的一条重磅消息，带给了医学界一次震撼：该公司研发的艾滋病预防药物来那卡韦（Lenacapavir）在一项Ⅲ期双盲临床试验中表现惊人，针对年轻女性的HIV病毒感染预防显示出100%有效率。

看到这个消息，想必你已经在想，人类连HIV病毒疫苗都研发不出来，真的能开发出100%预防艾滋病的药物吗？

三十年疫苗研发失败之路

要弄清楚这个问题，我们还需要回归根源，了解HIV病毒本身。

任何病毒表面都具有抗原，病毒入侵人体后，抗原会被免疫细胞识别，然后激活免疫系统，从而最终清除病毒—HIV病毒的狡猾之处就在于，它入侵人体后，会利用宿主细胞的类脂双层膜，对其表面约14个抗原进行包裹，从而使得免疫细胞难以直接接触抗原。

即便有抗原偶然暴露，但由于具有很高的糖基化，也并不容易被免疫系统识别。

作为一种逆转录RNA病毒，HIV病毒的RNA属性使得它变异速度极快，逆转录属性使它能直接整合进入人体细胞中，从而使得HIV病毒具有极高的免疫逃避能力。

HIV病毒会把自己的RNA序列逆转录成DNA，插入人类DNA链后形成“前病毒”。前病毒不仅可以轻松逃避免疫机制，并能通过细胞复制传给子代细胞。从某种意义上来说，宿主细胞就是HIV病毒储存库。

最关键的是，HIV病毒还擅长“釜底抽薪”，它们直接攻击人体的免疫系统，可感染CD4+T淋巴细胞为首的多种免疫细胞，从而导致免疫系统瘫痪。

而在宏观层面，HIV病毒往往隐身在淋巴结和其他组织、器官中，这对艾滋病的清除和疫苗设计来说，都是巨大的难题。

1981年6月5日，美国疾控中心第一次报道艾滋病，到1984年，便开始轻车熟路地研发第一代HIV病毒疫苗，研发速度不可谓不快。也正是从这一年开始，人类正式拉开了艾滋病疫苗研发失败之路的序幕。

1984年到1995年，第一代HIV疫苗以体液免疫为目标，其中代表是AIDSVax。这是一种HIV膜蛋白疫苗，通过识别HIV表面的包膜糖蛋白gp120而激活免疫系统。虽然gp120已经是HIV暴露度最高的结合位点了，但依旧因为高免疫逃避，最终在Ⅲ期临床试验中，宣告彻底失败。

而在1996年到2010年，第二代HIV疫苗以细胞免疫为目标，主要通过病毒载体技术，诱导机体产生杀伤性T细胞来清除HIV病毒。然而这个方案最终被证明不仅不能预防感染，甚至还可能增加感染风险。

HIV疫苗研发20多年，在21世纪后陷入了巨大的困境，不过很快有了一点点的转机。

科学家们思考，第一代和第二代疫苗都失败了，那第一代结合第二代，能负负得正吗？

2003年，美国军方和泰国公共卫生部等机构联合，进行了综合免疫疫苗的开发。命名为RV144的HIV疫苗，通过痘病毒载体疫苗ALVAC与HIV膜蛋白疫苗AIDSVax联合使用，来加强发挥免疫效果。其中，ALVAC疫苗负责刺激免疫系统，AIDSVAX疫苗负责增强免疫反应。

来那卡韦的半衰期长，长达半年内都能发挥作用。

2009年的临床试验显示，RV144的有效性为31％，让人们看到了攻克HIV疫苗的希望。

从此以后，HIV疫苗主要都围绕着第三代综合疫苗来开发—然而后来的十多年里，经过一次次的大规模试验，HIV疫苗的有效率再也没有提高。甚至包括与RV144相关的大规模后继试验，也全部失败了。

RV144成为唯一最接近成功的HIV疫苗。然而高达70%的突破感染，对于艾滋病预防来说，依旧聊胜于无。因此，RV144最终也没有被批准上市。人类HIV疫苗的开发之路，依旧路漫漫其修远兮。

主动出击和守株待兔

既然艾滋病毒这么狡猾，人类屡试不爽的疫苗也因此而折戟，真的有可能研发出能100%预防HIV病毒感染的药物吗？

目前，艾滋病预防药物主要有两种：暴露前预防（PrEP），以及暴露后阻断（PEP）。

早在1987年，叠氮胸苷（AZT）就已经用于艾滋病的治疗，因发现其在预防HIV感染传播方面具有显著的功效，因此被用于艾滋病的暴露后阻断。后来通过多种抗逆转录病毒药物联合使用，发现它具有非常好的阻断效果，因此形成了一种成熟的方案。

一般来说，HIV病毒暴露，两小时内服药，可以接近100%阻断，最晚72小时内服用，都有80%以上的阻断率。

暴露后阻断（PEP）效果很好，主要在于多种抗逆转录病毒药物可以从多个方面来阻止HIV病毒对人体的感染。

首先，联合药物可以抑制HIV病毒进入细胞；其次可以抑制逆转录酶而阻断HIV病毒的复制；再次，能抑制HIV病毒合成cDNA整合进入宿主基因，最后还能抑制HIV病毒蛋白的转录过程。

如果说暴露后阻断（PEP）药物的高阻断效果，是通过主动出击、步步紧逼所得来的，那艾滋病的暴露前预防（PrEP）药物，又是如何取得100%预防效果的呢？

暴露前预防（PrEP）药物的作用原理，更像是守株待兔。这类药物往往能够在人体内持续存在足够长的时间，当宿主被HIV病毒感染后，药物会第一时间出击，阻断病毒传播，从而第一时间达到预防效果。

吉利德研发的来那卡韦，属于一种HIV-1衣壳抑制剂。

要知道，衣壳是病毒的蛋白质外壳，往往在病毒繁殖过程中最后复制，最后组装包裹遗传物质产生全新病毒，从而完成繁殖。因此，来那卡韦首先会抑制HIV病毒的组装，其次会干扰HIV病毒脱掉衣壳，阻止遗传物质释放，阻断病毒的继续复制。最后，它同样具有阻断HIV病毒cDNA整合进宿主基因的能力。

可以发现，来那卡韦虽然是一种单一的药物，但它却如同暴露后阻断中的联合用药一样，可以在HIV病毒生命周期的多个阶段发挥抑制作用。而来那卡韦的半衰期长，长达半年内都能发挥作用。

绝对预防不代表终结

从药物作用原理的角度来说，来那卡韦理应具有很好的艾滋病预防效果。因此，来那卡韦在研发之初，就得到广泛关注。2022年5月12日，来那卡韦在一项全球多中心研究的Ⅲ期临床试验获得显著效果后，便很快于同年下半年，被欧美诸多国家批准上市。

而今年的这一次Ⅲ期临床试验数据，其实来源于多种暴露前预防药物的对照实验。除了来那卡韦组外，还有舒发泰（Descovy）组、达可挥（Truvada）组，总共5300名16～25岁的女性志愿者参加。

实验结果显示，来那卡韦组的2134名女性，无一人感染艾滋病，获得100%的预防，远远优于其他两种药物。

来那卡韦的预防效果，的确令人振奋。但面对这个100%预防，依旧需要泼一盆冷水，来冷静面对。

这次实验针对的是2134名年轻女性，数据规模不大不小，并不能排除还有较小的突破感染风险并未在数据上反映。其次，对于男性或者年长女性的突破感染风险，也是一个未知数。

除此之外，来那卡韦的用药风险，也是不得不考虑的事情。

虽然来那卡韦可被用于治疗具有多重药物耐药的HIV-1感染患者，但早期研究也显示，长期使用来那卡韦，自身可能也会产生耐药性。当然，大规模使用来那卡韦，是否产生普遍的耐药性，依旧需要更多的验证。

同时，来那卡韦也被证明比较安全，只有少数人群具有口干、恶心等轻度副作用，但依旧有数据显示存在个别的强烈不良反应。尤其是免疫缺陷患者、其他抗逆转录病毒药物使用者，可能会具有更高的严重不良反应风险。

整体来说，相比起艾滋病带来的健康威胁，来那卡韦的使用风险，依旧在大多数人的承受范围内。不过，它的价格，可能并没有多少人能够承受—目前来那卡韦并没有在国内上市，代购价格是8968元左右，价格相当于常规暴露后阻断药物的数倍。

来那卡韦这次临床试验，因为100%预防的实验数据，可能让很多人看到了人类终结艾滋病的希望。但在来那卡韦的这次临床试验之前，及时的暴露后阻断药物同样达到了接近100%的预防水平。

可是，这样的效果，对HIV病毒在人类之间的传播情况，并没有非常显著的改善。可以推测，即便出现绝对预防艾滋病的药物，可能也无法终结艾滋病。

无论暴露前预防药物，还是暴露后阻断药物，主要都是高风险人群在使用。这就会面临这样一个问题：低风险人群不可能忽视副作用风险而长期使用药物，他们可能在未知的情况下接触HIV病毒，因未预防/阻断而感染；而高风险人群，也并不是所有人都有经济条件承担昂贵的药物，去进行阻断或治疗。或许对于人类来说，真正终结HIV病毒的方案，依旧是疫苗研发之路。HIV病毒的特殊性，注定了这不可能是一个短期的过程。

（作者系生命科学科普作家）

责任编辑吴阳煜 [email protected]