运动对疫苗免疫应答影响的研究进展
作者： 乔玉成摘 要：对近20年来国内外有关运动干预影响疫苗接种后免疫应答的效应、机制进行系统分析，结果发现：在疫苗接种前或疫苗接种后进行急、慢性运动干预，可促进机体免疫系统对疫苗产生更好免疫应答反应，使疫苗接种后的抗体滴度水平更高，提升速度更快，且对宿主的免疫保护作用更持久，尤其是在年老、体弱、多病和女性人群中效果更明显，同时还可减轻疫苗接种后产生的不良反应，其机制与运动能够加快血液循环、增加循环血液中的白细胞数量、改变组织中细胞因子或趋化因子含量和淋巴循环，以及运动引起肌纤维微细损伤造成的炎性环境有关。研究结论对当前全球人口正在进行的新冠肺炎疫苗接种具有启示性意义。
关 键 词：运动医学;免疫应答;疫苗接种;运动干预;行为佐剂
中图分类号：G804.5 文献标志码：A 文章编号：1006-7116（2022）01-0138-07
The research progress on the influence of exercise on vaccine immune response
QIAO Yucheng
（School of Health and Sports，Xi’an Fanyi University，Xi’an 710105，China）
Abstract： In order to systematically analyze and explore the effects and mechanisms of domestic and foreign sports interventions on the immune response after vaccination in the past 20 years， the results find that acute and chronic exercise interventions before or after vaccination can promote the body's immune system to produce a better immune response to the vaccine， make the titer of the antibody higher after vaccination， and increase faster， as well as have a longer-lasting immune protection effect on the host， especially in the elderly， frail， sick and female populations. At the same time， it can also alleviate the adverse reactions of vaccination. Its mechanism was related to inflammatory environment caused by exercise that can speed up blood circulation， increase the number of white blood cells in the circulating blood， change the content of cytokines or chemokines in the tissues and lymphatic circulation， as well as exercises that cause fine muscle fiber damage. The conclusions are beneficial to understand and participate in the current COVID-19 vaccination for the global population nowadays.
Keywords： sports medicine;immune response;vaccine inoculation;exercise intervention;behavioral adjuvant
接种疫苗是预防传染病最为有效和最具成本-效益的方法[1]，同时也是消灭各类传染性疾病大流行最主要的医学干预策略[2]。然而，接种疫苗的效果不但会受疫苗本身（疫苗类型、效力、质量、剂量、不良反应）和给药方式方法（接种疫苗的时间、部位、途径）的影响，还会受诸如宿主（例如年龄、性别、健康状况、免疫力水平、疾病、心理健康状况、对疫苗的敏感程度）、环境（地理位置、季节）、行为（吸烟、饮酒、运动、睡眠）和营养等多种因素的影响[3-6]，使个体对疫苗的免疫应答反应存在很大差异。为增强疫苗的接种效果，临床上常常会在疫苗接种前或疫苗接种的同时使用免疫增强剂——佐剂（能够非特异性地改变或增强机体对抗原特异性免疫应答、发挥辅助作用的一类物质）[7]，以刺激单核吞噬细胞对抗原的递呈能力和淋巴细胞分化，增强机体对抗原的免疫应答反应。有趣的是，运动也具有增强疫苗诱导的免疫应答作用[8]，对疫苗接种后的免疫效应和减轻不良反应具备潜在有益作用[9]，常被喻为疫苗接种的“行为佐剂”[10-11]。本研究将对这种“行为佐剂”的免疫增强效应及其机制研究进展进行综述：一是明确运动作为一种行为佐剂，究竟能在多大程度上对疫苗诱导的免疫应答效应产生作用;二是为目前正在大面积接种新冠肺炎疫苗的人群增强疫苗接种效果提供新方法，以尽快遏制新冠肺炎在全球肆虐流行之势。
1 运动对疫苗诱导免疫反应的影响
1.1 免疫应答效应
研究表明，身体活动（体育锻炼）作为一种“行为佐剂”具有增强疫苗接种后免疫应答的作用[12]。动物实验发现，将短期适度运动训练作为一种温和佐剂与疱疹疫苗接种相结合可能会增强细胞介导的免疫反应，尤其是Th1反应[13]。小鼠在鼻内流感病毒暴露4 h后，以中等强度运动20～30 min，可使其存活率显著提高（运动组，82%;对照组，43%）[14]。横断面调查研究显示，接种流感疫苗后走路步数越多的人外周血中的单核细胞和血浆母细胞扩增越多，单核细胞或巨噬细胞的吞噬作用越强，对B型流感抗体的诱导作用越强[15]。关联性研究显示，身体活动水平与接种流感疫苗产生的特异性抗体呈正相关关系[16]。随机对照试验证实，参加规律的体育锻炼可以提高机体对流感疫苗的应答反应[17];接受常规训练的精英运动员在接种流感疫苗后响应特异性抗原的T细胞扩增和抗体诱导反应更强[18];与对照组相比，接受10个月有氧运动干预后，接种三价流感疫苗的老年人对甲型流感病毒H1N1和H3N2株的抗体效价更高，血清保护效益更强[19]。一项荟萃分析表明，习惯性身体活动可使社区疫苗接种者获得性传染病风险降低31%（OR=0.69，95% CI：0.61～0.78，6项研究，n=557，487），传染病死亡率风险降低37%（OR=0.64，95% CI：0.59～0.70，4项研究，n=422，813），还可使CD4细胞计数和唾液免疫球蛋白IgA浓度增加，由此可见习惯性身体活动可以增强疫苗接种的效力[20]。
1.2 运动方式
现有文献表明，暴露于急性或慢性运动均能显著增强疫苗接种后的免疫应答反应[21]，但不同运动类型、运动强度、持续时间以及运动频率之间存在较大差异[22-23]，身体活动水平通常与流感疫苗接种后的抗体反应呈正相关[16，24]。Whitham和Blannin[25]比较了身体活动活跃者与久坐者接种流感疫苗12个月后的抗体水平，发现身体活动活跃者IgG水平更高。
从运动形式上看，急性和慢性运动对疫苗免疫应答效应均有积极作用。研究表明，长时间适度有氧运动可以增强机体对流感和肺炎疫苗接种的免疫反应[26]，且其效应大小与基线抗体浓度之间存在正相关关系[25]。另外，研究还发现，即使在接种疫苗前进行一次中等强度运动也可能增强年轻人和老年人对疫苗接种的免疫反应[21]。例如，接种前完成马拉松运动的受试者在接种破伤风类毒素疫苗后血清抗体滴度较高[27];在接种流感疫苗前进行45 min中等强度自行车运动可以增强年轻人的抗体反应[28];在疫苗接种前将急性运动作为佐剂，可增强老年女性对H1N1疫苗的抗体反应[29]。动物实验也发现，接种疫苗后立即进行90 min中等强度运动的小鼠，其免疫应答反应显著增强，提示运动可以用作疫苗接种的佐剂[30]。
从运动项目看，目前研究主要集中在有氧运动，如快步走、慢跑、骑自行车等。还有研究显示，习练太极和气功也有助于增强流感疫苗接种后的抗体反应[31]，但不支持抗阻运动对增强疫苗接种后的免疫应答效应。例如，一项系统评价的亚组分析显示：纳入亚组分析的3项研究显示长期或急性抗阻运动均不会增强机体对流感或肺炎疫苗接种的免疫反应，作者推测其机制可能与抗阻运动会降低淋巴液流速，从而削弱其辅助作用有关[26]。
从运动强度、持续时间和频率看，大多数研究认为，中等强度、每次运动持续30～60 min、每周3～5次的运动处方可能效果更好。例如，Woods等[17]研究发现，在流感疫苗接种前每周进行3次中等强度身体锻炼（60%～70% VO2max，每次45～60 min，持续4个月）可以显著改善流感疫苗接种后的免疫应答反应，并可显著延长流感疫苗接种后血清抗体保护作用的持续时间（24周）。还有研究表明，每周进行3次中等强度体育锻炼活动，可促使流感疫苗抗体效价显著提高[32];与接种疫苗前休息或参加剧烈运动者相比，接种疫苗前进行中等强度体育锻炼可能会提高受试者疫苗接种的初始免疫反应[21]。一篇综述研究也指出，定期进行中等强度锻炼可以增强B细胞记忆的二级抗体反应，认为中等强度运动是预防接种后再次感染的重要辅助策略[33]。基于此，有研究者提出在进行新冠肺炎疫苗接种前的几周和几个月内，定期进行有氧运动或中等强度体育锻炼可能会帮助改善老年人接种疫苗后的抗体反应，建议年龄在60岁及以上老年人在接种疫苗前，应坚持进行各种形式体育锻炼，例如每周至少进行2次快步走[34]。但也有研究显示，短时间剧烈运动可能效果更好。例如，Kohut等[35]将62岁以上成年人分为3组：积极运动组（每周3次或更多次20 min或以上的剧烈运动）;中等活动组（定期运动，但强度、频率和持续时间较低）;久坐组（非运动者）。疫苗接种后2周进行抗体分析，并用流感疫苗体外培养外周血单个核细胞（PBMC）以诱导抗原特异性反应（增殖和细胞因子[IL-2，IFN-γ，IL-10]的产生）。结果显示，与中等强度身体活动或久坐参与者相比，积极运动组的抗流感IgG和IgM更高，久坐受试者外周血单个核细胞增殖最低，提示只有进行定期、剧烈的有氧运动才能对流感疫苗接种产生更大免疫反应。还有研究发现，要想增强机体对疫苗接种后的抗体反应，单次45 min的中等强度步行锻炼可能无效，往往需要更高运动强度来刺激[36]。DE Araújo等[37]仍然认为，中等强度和剧烈运动都能表现出更高的抗体反应。此外，Schuler[16]和Keylock[38]发现，老年人参加体育活动的频率与疫苗接种后的免疫应答反应呈正相关关系。与过去至少2年没有定期参加体育锻炼的同龄人相比，每周进行2次或以上有氧运动且时间至少2年的老年男性表现出疫苗接种后的抗体水平更高[39]。另有研究发现，经过12周生活方式干预后，虽然实验组妇女每日步数有所增加，但与对照组相比对肺炎球菌疫苗接种后的免疫应答反应并没有差异，作者推测可能与运动干预强度不够或持续时间太短，无法影响身体免疫功能有关[40]。