Genistein对结肠癌的抑制作用及其机制

摘 要：Genistein又名金雀异黄素，对结肠癌细胞有一定的预防和治疗的作用，本文概述了Genistein对结肠癌的抑制作用及其机制的研究进展。

关键词：Genistein； 金雀异黄素； 结肠癌； 抑制； 机制

中图分类号：R735.3 文献标识码：A 文章编号：1006-3315（2014）10-151-001

结肠癌发病与社会环境、生活方式、遗传因素、年龄、结直肠息肉史、溃疡性结肠炎及胆囊切除史等有关。Genistein对各肿瘤细胞有明显抑制作用，可诱导其凋亡，具有广泛的抗恶性肿瘤细胞增殖作用，且可以诱导恶性细胞分化，抑制细胞恶性转化和侵袭及恶性肿瘤转移。

一、作为酪氨酸蛋白激酶抑制剂

酪氨酸蛋白激酶（TPK）是生长因子受体，其活性受抑制，会影响促有丝分裂信号的传导，从而抑制细胞的生长增殖。Genistein还可阻止上皮细胞生长因子受体（EGFR）引起的受体磷酸化和肿瘤细胞增殖，从而抑制肿瘤细胞生长。肝细胞生长因子（HGF），是细胞膜表面TPK受体的配体，Genistein可阻断HGF诱导的粘附作用，并呈明显剂量依赖性，故Genistein可通过HGF抑制肿瘤细胞[1]。

二、调节细胞周期及诱导细胞凋亡

Genistein抑制细胞周期调节蛋白B1及细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶2（CDC2）表达，阻碍Cyclin B1/CDC2复合物的形成，从G1期进入S期时，Cyclin B1/CDC2不能形成，会使细胞不能从G2期过渡到M期，而停滞在G2期。Genistein还可诱导细胞凋亡。Bax表达增加可诱导凋亡，Bcl-2则保护细胞免于凋亡。Genistein可诱导结肠癌细胞HT-29凋亡，其机制可能与其上调HT-29细胞Bax蛋白以及下调Bcl-2蛋白的表达有关[2]。

三、雌激素样作用

Genistein与雌激素类固醇关系密切，能亲和的结合雌激素受体（ER）。当Genistein与雌激素同时作用于靶器官时，两者可以竞争ER，使其促细胞增殖作用减弱。体内雌激素水平过高时，这种拮抗作用可以减弱ER，尤其是具有促癌作用的ER-α的作用[3，4]。

四、抑制血管生成

肿瘤实体内微血管的数量和肿瘤侵袭转移的潜能呈正相关。Genistein可调控血管生长因子表达，并阻断血管生长因子的信号传导。肿瘤血管生成受多种活性物质调节，Genistein可抑制VEGF/bFGF诱导的MMP-1和uPA表达、MMP-2前体活化以及调节其抑制剂TIMP-1、TIMP-2和PAI-1，从而抑制血管生成[5]。

五、作为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂

拓扑异构酶Ⅱ参与DNA复制、转录、修复和细胞有丝分裂，该酶受抑制可能会影响细胞分裂增殖。Genistein通过稳定DNA-拓扑异构酶Ⅱ复合物而抑制拓扑异构酶Ⅱ的活性，导致肿瘤细胞间DNA单链或双链断裂，进而使肿瘤细胞生长抑制或诱导其死亡[6]。

六、抗氧化作用

在癌变促癌阶段，细胞产生大量活性氧自由基而引起细胞DNA、RNA和蛋白质等生物大分子的氧化应激损伤，导致细胞突变和癌变。Genistein能与氧自由基反应而清除自由基，终止自由基连锁反应，并减少应激反应相关基因的表达，而发挥其抗氧化作用[7]。

总结

Genistein通过抑制酪氨酸蛋白激酶、拓扑异构酶Ⅱ的活性，抑制血管生成，调节Akt信号通路、细胞周期及诱导细胞凋亡，以及自身的雌激素样作用、抗氧化作用，抑制结肠癌的发生。Genistein治疗结肠癌无疑是一种好办法。

参考文献：

[1]Kaibori M，Yanagida H，Nakanishi H，et al.Effect of hepatocyte growth factor on induction of cytokine-induced neutrophil chemoattractant in rat hepatocytes[J]Transplant Proc，2004；67（4）：717-726

[2]高伟敏，谭艳丽，薛娟等.Genistein对结肠癌细胞HT-29增殖、凋亡的影响及机制探讨[J]山东医药，2012；52（14）：31-32

[3]Suzuki K，Koike H，Matsui H，et al.Genistein，a soy isoflavone，induces glutathione peroxidase in the human prostate cancer cell lines LNCaP and PC-3[J]Int J Cancer，2002；99（6）：846-852

[4]Dixon RA，Ferreira D.Genistein[J]Phytochemistry，2002；60（3）：205-211

[5]Banerjee S，Li Y，Wang Z，et al.Multi-targeted therapy of cancer by genistein[J]Cancer Lett，2008；269（2）：226-242

[6]Kim MH.Flavonoids inhibit VEGF/BFGF-induced angiogenesis in vitro by inhibiting the matrix-degrading proteases[J]J Cell Biochem，2003；89（3）：529-538

[7]Foti p，Erba D，Riso P，et al.Comparison between daidzein and genistein antioxidant activity in primary and cancer lymphocytes[J]Arch Biochem Biophys，2005；433（2）：421-427