对抗癌瘤的“饥饿疗法”

（文 / 熊康）

65岁的哈佛大学教授、癌症治疗专家朱达·福克曼（Judah Folkman）多年来一直被视作一个执迷不悟的人，最近却突然变成了执著进取的榜样，令同行刮日相看。他领导的波士顿研究小组在试验室的老鼠身上测试了一种新型的“鸡尾酒”—由Angiostatin和Endostatin混合而成的对付肿瘤的高效物质。“科学的地平线上出现了最为振奋人心的新气象”，美国国家癌症研究院院长理查德·克劳斯纳评价道：“在我看来，没有什么比这种方法在临床应用中更具优势的了。”

多年来福克曼一直梦想着对肿瘤施行“饥饿疗法”，现在他相信，“鸡尾酒”正是实现自己梦想的神奇武器。当高效物质被注射进老鼠皮下时，它便显示出迄今为止独一无二的功效：老鼠体内的肿瘤不光缩小了，而月，竟被彻底消除了。肿瘤未对药剂形成抵抗力，没有发现任何副作用。即便是老鼠体内的大块肿瘤—相当于人身上两磅重的肿瘤—也可在25人内消失得无影无踪。“我们甚至在显微镜下都找不到它了”，福克曼说。

福克德的动物试验示意图

1．老鼠体内被移植了来自人体的癌细胞后，背上长出大块的肿瘤；

2．注射Endostatin或是Angiostatin进行治疗，肿瘤萎缩；停止治疗，肿瘤重又开始生长；  

3．同时注射Endostatin和Angiostatin．肿瘤细胞消亡，治疗结束后癌细胞也不会再生。

肿瘤生长及治疗示意图

1．得不到血液供应的肿瘤只会长得很小，因为缺少继续生长所需的营养和氧气；图中单词由上至下依次是：血管，肿瘤，血管；

2．肿瘤施计获得了血液供应。它释放出促进生长的angogen物质，毛细血管在它的引诱下长了出来．并长进了肿瘤内部；

3．获得充足血液供应的肿瘤继续生长，此时有些癌细胞穿过毛细血管进入血道，在其他部位生成肿瘤的转移。它的生长显然受到原始肿瘤所生成的Angiostatin的抑制；

4．如用手术治疗，当原始肿瘤被手术切除后，Angiostatin枯竭了，结果是肿瘤的转移与血道连通，并不受约束地继续生长；

5．按照福克曼的疗法，如用Endostatin和Angiostatin的混合物治疗，为肿瘤供血的毛细血管便会干涸，肿瘤及其转移一同消亡。

“朱达打算在两年之内攻克癌症”，《纽约时报》5月3日引用诺贝尔医学奖得主詹姆斯·沃森的话说。随即这一说法遭到了沃森的否认。

如今对付癌症的新型化学、免疫和基因疗法出现得太多，人们在希望过后便是失望。不久前，分子生物学家宣布，癌症治疗正“处在通往新时代的门坎上”。他们称，运用经过精密切割的盘尼叫林（青霉素）抗体便可以把癌细胞引向死路。这种方法虽然为自己预支了许多顶桂冠，但仍仅仅停留在幻想阶段。如今，临床医生们又把全部希望寄托在福克曼的动物试验上。

以往的经验越令人失望，福克曼的办法便越给人以希望。最吸引人之处莫过于他别出心裁的思路：肿瘤需要营养和氧气的供应，没有了这些，它就会萎缩并停止生长，从而多年保持小而无害的状态。只有在癌细胞把刚刚长出的毛细血管吸引过来之后，肿瘤致人死命的过程才会开始。短短几个月内，肿瘤就长成了樱桃般大小。更糟糕的是，在此期间血管变成了供癌细胞漫游的路径，肿瘤的转移由此开始了。在肿瘤获得血液供应的同时，癌症的症候首次出现了。尿血或便血可能是宫颈癌、膀胱癌或肠癌的标志，象征前列腺癌的骨痛和象征脑瘤的组织肿大也在这一阶段首次露出了端倪。

福克曼考虑，这时候可以着手对付肿瘤了。如果能剥夺肿瘤的血液供应，它毁灭性的杀伤力便可归于无效。启发他想出这个主意的是近40年前的一只兔子的甲状腺。甲状腺浸泡在实验室容器的培养液里，福克曼满心好奇地把癌细胞接种于其中，想看看细小的肿瘤是怎样发育的，令他人为困惑的是，肿瘤的乍长突然停止了。难道是由于供血小足而被饿死吗？

在专业圈子里，身为资深儿科医师的福克曼的这一假没引来的只有嘲笑。没有人特别关注过肿瘤组织中纤细的毛细血管，它们仅被视作癌症所引发的炎症的伴发症状。在10年的时间里，福克曼发表的每一篇论文得到的几乎全是贬斥。70年代中期，他甚至想过把他的肿瘤生长理论丢进垃圾堆。然而几年之后，他孤独的工作第一次显示出价值：他发现了一种内生的信号物质，这种物质会刺激毛细血管的生长，把好端端的血管转变成向肿瘤输送能量的通道。

又过了10年，他终于发现了他梦寐以求的东西，一种与信号物质相对的抑制毛细血管生长的物质—Angiogenese-In-hibitor。由此，人体内部的一场敌我之战最终拉开了帷幕。

同行们终于表示出了兴趣，而福克曼却并不满足。抑制毛细血管的生长已是可以做到的了，但他想要的足彻底扼制。90年代中期，他的研究又有了进展。同事迈克尔·奥雷利从几升老鼠尿中过滤出了Angiostatin。动物试验表明，第一代Inhibitor对血管生长的限制能力又能达到2/3，而Angiostatin却可以98％到99％地限制血管的生长。在丧失了绝人部分的血液供应之后，原始肿瘤以及肿瘤的转移果然干涸了，只有不活跃的癌细胞中的一些显微镜下方能看到的小窝巢逃过了洗礼，

更令人记忆犹新的要算福克曼等人就Endostatin展开的试验。1997年初，又是奥雷利向人们展示出，这种物质对于肿瘤的软化作用比Angiostatin还要有效。治疗过后仅仅12天，肿瘤用肉眼就再也看小到了。

以卜．两种抑制血管生长的物质均是自然生成的较大蛋白分子的碎片，Endo-statin是负责支撑血管壁并使之具有弹性的骨胶原的碎片，Angiostatin的母体则是对于血液的凝结起到一定作用的血纤维蛋白酶原。这些分子碎片潜藏在大的蛋白质当中，需要时可以被有机体随时激活。

当福克曼在一次肿瘤生物学大会上汇报他的第二代Angiogenese-Inhibitor时，与会者听得全神贯注，连喘气都顾不上了。这一刻被人称作“科学史上一个真正魔幻般的时刻”。但他真正成为英雄还是在报告用这两种物质调制出了“鸡尾酒”的时候，在“鸡尾酒”的作用下，老鼠肺里极具攻击性的肿瘤被彻底消灭了。治疗结束后，福克曼对老鼠观察了5个月—老鼠的5个月相当于人的10年—它们仍很健康。连作为血癌一种的白血病也对Inhibitor疗法呈良性反应，骨髓中的病灶不复存在了。

尤其令研究者们振奋的是，这些新型高效物质恰好只对肿瘤的血液供应具有抑制作用。A ngiostatin只会破坏血管壁细胞的迅速分裂，从而抑制血管朝着肿瘤内部生长。相反，其它所有的细胞都完好无损地度过了此劫。

由此看来，这种复合疗法产生的副作用极小。传统化疗生成的细胞毒质没有能力区分患处和好处，会给整个躯体造成破坏，结果往往导致脱发、恶心和贫血。而这种新的疗法似乎只会危及肿瘤，凡是健康的躯体部位均得以逃脱了。

试验也证明了Inhibitor治疗的有益无害。经过如此治疗的老鼠相对于接受化疗的老鼠显然要健康活泼得多，甚至令研究者很难抓到。即便给它们注射5倍于正常剂量的抗肿瘤药剂，它们仍然看上去很好。

另外—个发现在专业界引起的惊诧更甚：负责毛细血管再生的细胞于Endio-statin不具备抵抗力。研究者多次停止使用这种抑制血管生长的物质达一段时间，以便让肿瘤重新长出来，但每次肿瘤都在重新注射药剂后再度消失了。

福克曼把这归结为肿瘤细胞与血管细胞的根本不同。癌细胞会迅速突变，而血管壁卜的内皮细胞却在遗传性质上是稳定的，因而显得敏感而脆弱，容易对付。“我们攻击的是癌症的‘阿希里斯的脚后跟（要害，唯一致命的弱点）’，”加拿大的肿瘤学家罗伯特·科贝尔说，“这可能预示着一个治疗的新时代。”

至于老鼠的痊愈能否在人身上再现，则还很难说。病人主诉的肿瘤大都经历了多年的潜伏期，构成肿瘤的细胞会随着时间的推移而不断生成新的品种，因而用药物难以奏效。而研究者在老鼠体内移植的却只是简单化了的肿瘤。出自实验室培养的肿瘤细胞大都只有一种类型，这样一种简单的人工构成物对于药剂的抵抗能力要比真正的肿瘤弱得多。

但事情并不这么单纯。“低估这些退化了的细胞与Endostatin和Angiostatin的疗效相周旋的能力是错误的”，与福克曼同在哈佛大学的杰罗姆·格鲁普曼警告说：“此外，抗拒这两种蛋白质的过敏反应也是令人忧虑的。它们甚至可能在发挥效用之前就已离开了血液循环系统。”

因此，如今还很少有人指望老鼠的奇迹能在人身上得到完全再现。许多人寄希望于Angiogenese-Inhibitor与传统化学疗法的协助治疗。即便Inhibiter只能做到让未来癌症患者承受的化疗剂量及其副作用有所减少，那也已是功德无量的事情。首次以人为对象的临床试验计划于今年年底进行，第一步只是使用Angiostatin，届时这种治癌新武器的威力如何便可见一斑了。

由于人体不会抗拒器官中自然生成的物质，则这些高效物质或许可在人的一生中得到持续应用，以便把肿瘤的转移长久控制在极小的限度之内。“我们也许必须习惯癌症是种慢性病的事实”，休斯顿安德森癌症中心的艾赛亚·菲德勒猜测说：“也许许多患者终其一生要与肿瘤相伴，就像有的人终生患有糖尿病一样。”有些幻想家甚至已经预见到这些新型高效物质在治疗肿瘤之外的其他应用领域，认为糖尿病患者的视网膜缺陷以及关节炎、牛皮癣、血管瘤等症均有可能在它们的帮助下得以治愈。

不管怎样，现在至少有一点是令人欣慰的：福克曼在经受了多年的嘲讽之后，终于为自己赢得了堆积如山的赞誉。 癌细胞健康癌症肿瘤老鼠饥饿疗法