永久抗生素

滥用抗生素会让病菌产生抗药性，这已是老生常谈了。那么，有没有可能发明出一种不会产生抗药性的抗生素呢？

根据进化论的思想，细菌都会产生变异。如果抗生素没有将某种病菌全部杀死，势必会有少量病菌因为基因突变而产生抗药性。所以说，常规思路肯定是不行的，于是有人想到了“噬菌体”（Bacteriophage）。这是一种细菌病毒，外面是一层蛋白质外壳，里面包着遗传物质（DNA或RNA）。噬菌体擅长在细菌的细胞壁上钻洞，把遗传物质注入细菌内，利用细菌的细胞机器复制出大量新的噬菌体，它们瞅准时机破茧而出，在杀死宿主的同时继续攻击周围的其他细菌。

这个治疗思路很像生态学领域里的“生物防治”，或者也可叫做“以毒攻毒”。不光细菌会变异，噬菌体当然也会，道高一尺魔高一丈嘛。此法借助大自然的力量解决人类的问题，看似很巧妙，但却存在重大隐患。美国纽约大学医学中心的两名科学家在今年1月份出版的《科学》（Science）杂志上发表论文指出，噬菌体会让来自不同菌株的遗传物质发生交换，这就意味着某菌株内的抗药性因子能够在噬菌体的帮助下进行种间传递，反而加快了抗药性在微生物界的扩散。

看来生物防治是行不通的。不过，这个实验却提醒我们，要想更好地对付病菌，必须首先切断它们之间的联系。

科学家们早就知道，细菌不是独行侠。正因为细菌个头小，力量单薄，所以它们更喜欢集团作战。比如，为了抵抗宿主免疫系统的攻击，有些细菌会分泌细菌毒素，杀死前来攻击的免疫细胞；有的病菌会分泌藻酸盐多糖，形成一层具有保护作用的膜状物；有的细菌会分泌特殊的蛋白质，溶解宿主的保护层细胞，便于入侵……这些都是细菌特有的秘密武器，但如果单个细菌贸然拿出这些武器，势必遭到宿主免疫系统的毁灭性打击，其结果就会适得其反。细菌们必须等到合适的时机，也就是当自己的数量达到某个阈值的时候，才会突然发力，合力攻击。

问题是，细菌是没有领导的，没有哪个细菌能对其他细菌发号施令。细菌们实行的是一种非常民主的政策，即通过互相传递化学信号，共同决定何时采取行动。这一现象被称为“群体感应”（Quorum Sensing），其中Quorum这个词的原意是指开会表决时参加会议的最少人数，达不到这个法定人数，任何表决都没法进行。细菌也是一样，它们能够通过某种化学机制，感应出周围到底有多少自己的同伴，数量是否达到了开始行动的最低限。

群体感应看似很神秘，其实原理并不复杂。原来，每个细菌都会不断地向周围环境中释放某种化学小分子，宣告自己的存在。这种小分子学名叫做“自诱导物”（Autoinducer），而每个细菌的表面都有专门针对它的接受器官，学名叫“受体”。如果周围环境中的细菌数量多了，自诱导物的浓度便会增加。细菌表面受体能够感知到自诱导物浓度的变化，一旦达到某个阈值，便会触发细菌内部开始一系列化学反应，开动机器生产武器，向宿主发动总攻。

事实上，绝大部分致病细菌在拿出撒手锏之前，对宿主的危害都是很小的。医学界用“毒力”（Virulence）这个词来描述致病细菌的危害性，“毒力”的大小取决于“毒力因子”（Virulence Factor）的多寡，“毒力因子”就是前文所说的细菌毒素、保护膜和细菌蛋白质等等这些特殊武器，它们的产量完全由群体感应来控制。

美国艾伯特·爱因斯坦医学院的佛恩·施拉姆（Vern Schramm）教授想出了一个干扰细菌群体感应的法子。他以霍乱弧菌和大肠杆菌为研究对象，发现这两种细菌的自诱导物都需要一种名叫MTAN的酶才能被生产出来。他利用计算机设计出一种小分子化合物，能和MTAN牢固地结合在一起。结合了小分子化合物的MTAN失去了催化的功能，自诱导物便没法被合成了。当他把这种小分子化合物加到细菌培养液中后发现，细菌之间的通讯被切断，群体感应失效，细菌们表现得像一群无头苍蝇，再也不会团结起来对宿主发起攻击了。

施拉姆和他的研究小组目前已经发现了20种这样的小分子化合物，它们都只对细菌有作用，对人体无害。

这篇论文发表在今年3月出版的《自然》（Nature）杂志生物化学分册上。生物学界对此很是兴奋，因为施拉姆发现的这群小分子化合物是永久抗生素的“最佳人选”。和普通抗生素不同的是，这些小分子化合物只是切断了细菌之间的通讯联系，降低病菌的“毒力”，并不直接杀死细菌，因此也就不会让细菌产生抗药性。施拉姆在霍乱弧菌和大肠杆菌中进行的实验显示，这两种病菌在培养了25代后对小分子化合物的敏感性和第一代一样高，这说明两种病菌都没有产生抗药性。

永久抗生素的发现颇有些哲学意味，因为它采用了一种和敌人和平共处的办法。这样一来，病菌便失去了进化的动力，再也无法产生抗药性了。■（文 / 袁越） 噬菌体科普抗生素细菌健康永久