翁建平：寻找糖尿病治疗新模式(503)

（文 / 曹玲）

( 胰岛素是治疗糖尿病的好药，人们对它存在种种误解 )

让β细胞休息

提起糖尿病，后面总会跟着一群可怕的数字：人类健康第三大“杀手”，致死率仅次于心血管疾病和肿瘤；我国糖尿病患者总数居世界第二，已超过4000万，预计2025年时达到6000万人；2005年，每年医疗费用高达833亿元，现今已经超过千亿元……

“面对这种情况，要改变的实在太多，在有充足证据的情况下，生活方式、治疗理念、治疗方式等等，都需要加以改进，让患者在第一时间得到良好的医疗。”中山大学附属第三医院副院长翁建平教授说。他已经从事糖尿病研究20多年，几个月前在《柳叶刀》上发表论文，向传统的“阶梯式”糖尿病治疗方式提出了挑战。

所谓阶梯式疗法，指一旦确诊先控制饮食，同时辅以适当的运动，如果病情继续发展，医生会让病人服用一种降糖药，如果效果不好，就服用两种，叫做联合服药。如果此时病情仍不能得到有效控制，医生们才会使用胰岛素治疗这一“压箱手段”。

“采取这种疗法，胰岛素用得有点晚。”翁建平说，“胰岛β细胞的功能已经被彻底破坏，再也无法恢复。”

( 翁建平 )

那么，胰岛β细胞是什么？它和糖尿病有什么关系？胰岛是分布在胰腺腺泡之间的细胞群，包含有4种不同的细胞，其中β细胞约占细胞总数的一半以上，也是唯一能够分泌胰岛素的细胞。“当β细胞数量减少时，分泌胰岛素的能力就会部分或全部丧失，从而无法调节血糖。”翁建平说。

“糖尿病主要的两种类型，1型糖尿病和2型糖尿病的发病都和β细胞功能损伤有关。”1型糖尿病常在青少年时期急性发作，缘由是患者天然免疫系统缺陷。当某些外来物的分子结构酷似β细胞时，免疫系统往往在攻击入侵者的同时一并对β细胞展开攻击，就像是面对制服相似的敌人时花了眼一样。因此患者的β细胞受损，此生只能依靠注射胰岛素维持正常生活。

2型糖尿病主要是后天因素造成的，和年龄、生活方式、饮食、缺乏锻炼以及遗传有关，“其生理基础是胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷”。

在正常的生理条件下，人体肌肉和脂肪细胞不仅要从血液中摄取葡萄糖作为燃料，还会把血液中过多的葡萄糖转化成糖原和脂肪储存起来。这个过程是通过肌肉和脂肪组织细胞上特殊的蛋白质结构来完成的，这种蛋白质被称做“胰岛素受体”。胰岛素需要找到受体，说对暗号，接上头，才能打开大门让葡萄糖通过，被人体利用。

如果健康状况恶化，胰岛素和受体之间联系的信息高速公路出现问题，就会导致受体不敏感，无法有效认出“接头成员”，这样一来，人体正常的糖代谢就会受到影响。但是胰岛β细胞不知道究竟发生了什么，为了和受体正常联系，它分泌更多的胰岛素，派它们去接头，结果自己因为过度劳累而“气绝身亡”。在胰岛素分泌缺陷和作用缺陷双重作用下，人体组织的碳水化合物、脂肪、蛋白质及水和无机盐代谢，就会受到影响，最终导致糖尿病出现。

β细胞是如此重要，当翁建平从文献中了解到2型糖尿病早期阶段β细胞的功能损害存在可逆转性时，他非常兴奋。“如果在患病初期能够保护β细胞，改善其功能，就能够有效治疗糖尿病。虽然可以降低血糖，但是当前的降糖药无法改变β细胞功能衰退的进程。根据传统的治疗模式，等到使用胰岛素时，患者往往已经连续10年以上处于糖尿病控制不佳的状态，增加了各种并发症的风险。”他说。

“医生要掌握最好的 治疗方式”

在糖尿病的发展史上，人们对它的认识和诊治都是良好的循证医学教材。所谓循证医学，简单说就是遵循证据的临床医学，核心思想是任何医疗决策都应建立在新近最佳临床科学研究证据的基础之上。世界上著名的英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）历时20年，涉及23个糖尿病中心、5000多名患者，为指导临床做出了重大贡献。

“糖尿病研究必须有大样本的对照试验和系统的评价，才能得到可靠的结论，才能将临床试验的最佳证据直接应用于糖尿病日常诊治实践之中，让病人得到最好的治疗。”翁建平说。

本着这个认识，他想做一件“有意义的事情”，通过大规模临床试验发现糖尿病人诊断初期使用胰岛素能否恢复β细胞功能，从而改善病情。虽然以往小规模的研究已经证明有效，“但是从循证医学的角度来说，大样本的研究会提供更充分的证据，让医生在使用过程中更加放心，更信任这种治疗方案”。他说。

2004年9月，经过充分的筹备工作，翁建平联合了国内9家糖尿病治疗研究中心，从中选择了382名25～70岁、血糖浓度偏高的患者，将他们随机分配到胰岛素治疗组或口服降糖药治疗组来进行高血糖的初始纠正治疗，治疗在血糖恢复正常并维持2周后停止，然后患者只进行饮食和锻炼上的调整。

经过长期细致的观察对比，翁建平和同伴们发现，胰岛素治疗组的患者达到血糖控制目标的人数比口服降糖药治疗组更多，时间更短。同时，患者一年后的血糖缓解率和口服组相比得到了明显提高。

这一结果证明，“相比传统的阶梯式疗法，早期强化使用胰岛素治疗能使新诊断的2型糖尿病患者β细胞功能更好地恢复并得到维持，获得更好的疗效”。

那么，为什么新发的2型糖尿病患者在经过胰岛素强化治疗后，胰岛β细胞功能会发生逆转？“如果人体内血糖持续偏高，会对众多组织细胞产生伤害，对于β细胞来说，会使其发生不可逆转的功能性缺陷，医学上称为‘糖毒性’。”他说。但实际上，在高血糖的压力下，β细胞并没有死亡，只是暂时“闭上了眼睛”，“一旦胰岛素强化治疗去除了糖毒性对其所造成的危害，β细胞在很大程度上能够得到恢复”。此外，当血糖控制良好后，胰岛素和受体之间联系的信息高速公路恢复畅通，β细胞就不需要派出大量的胰岛素去接头，终于结束了苦不堪言的恶性循环，生活又重新走上正轨，这个概念被形象地称为“β细胞休息”。

论文在《柳叶刀》刊发时，还随文刊发了加拿大多伦多大学班廷和贝斯特糖尿病研究中心主任丹尼尔·德鲁克（Daniel Drucker）撰写的评论文章，文章称“研究非常迷人，强化注射胰岛素和口服降糖药之间的比较对于新的治疗方式非常重要”。班廷和贝斯特就是当年胰岛素的发现者，以他们名字命名的糖尿病研究机构是世界上最著名的糖尿病研究机构之一。

丹尼尔·德鲁克教授在接受记者采访时说：“这个研究最重要的意义在于对初诊糖尿病人进行胰岛素强化治疗这种方式用于临床之前，需要通过大型研究找到更多证据。其实很多患者并不急于立刻使用胰岛素。”

在中国，患者更不着急使用胰岛素，有时候他们还回避胰岛素，对它存在种种误解，比如胰岛素一旦注射是不是要终生使用？会不会发胖？会不会引起低血糖？

引起偏见的原因很多。“只有因先天性免疫系统缺陷而导致的1型糖尿病需要终生注射胰岛素，2型糖尿病患者则不需要。据英国糖尿病前瞻性研究可知，2型糖尿病患者生活质量降低是由于并发症的出现，而非胰岛素的使用。”翁建平异常坚定地认为，“胰岛素本身的作用就是降血糖，如果出现低血糖是因为剂量使用不当以及生活方式改变不到位，这些在治疗中都是可以避免的。至于发胖，因为胰岛素是蛋白合成激素，长期使用确实会使一些人体重增加，需要在医生指导下使用，避免多次出现低血糖，避免为了多吃东西使用胰岛素。”

不过，这些问题都不会阻碍他对新的治疗方式的进一步研究和推广。“其实，胰岛素是治疗糖尿病的好药，只不过很多医生和患者还没有意识到。我的座右铭是：健康第一重要，病人永远是正确的。所以，医生要掌握最好的治疗方式，让患者在第一时间得到良好的治疗。”他说。■ 翁建平降糖药糖尿病治疗胰岛素内分泌血糖糖尿病