​骨头与肥胖症

故事要从“瘦素”（Leptin）的发现讲起。

1950年，美国的杰克逊实验室发现有些小鼠天生就爱发胖。本专栏以前曾介绍过这个杰克逊实验室，它其实是一家专门培养实验小鼠的高科技公司。肥胖研究是这家公司最擅长的项目之一，因为小鼠的肥胖程度一目了然，很容易找到突变体。

通过对这些天生胖鼠家族进行基因分析，科学家发现了“瘦素”。这是一种小分子蛋白激素，是由脂肪细胞所分泌的。胖人体内的脂肪组织含量高，因此他们血液中“瘦素”的含量也就相应地比瘦子要高。

“瘦素”能够作用于下丘脑，向主人传递一个信号:“脂肪够多了，别再吃了。”这是一种典型的负反馈机制，这种机制保证了人体的代谢能够维持在一个正常的水平。胖人的问题在于下丘脑对“瘦素”的敏感度下降了，因此他们体内的“瘦素”水平虽然比正常人高，但还是很馋。其结果自然是??衣服穿不下啦。

科学家们正在研究“瘦素”的作用机理，希望有一天能生产出一种药物，吃了就减肥。不过胖人们先别高兴得太早，这类激素的作用往往是非常复杂的，在没有完全搞清机理之前，绝不能轻易使用。

大约在2000年左右，美国哥伦比亚大学的遗传学家杰拉德·卡森提（Gerard Karsenty）意外发现了“瘦素”的一项副作用:它能作用于骨骼细胞，加快骨骼的生长速度。这个发现也很好理解，前面说了，体内脂肪含量高的人“瘦素”含量也高，而胖子们显然比瘦子需要更大更结实的骨架。

同样，那些希望利用“瘦素”来治疗骨质疏松症的人也别高兴得太早，理由如上。

卡森提博士的思维非常活跃，他知道人体内的激素作用往往是相互的，也就是人们常说的“反馈”。既然脂肪细胞能够分泌“瘦素”作用于骨骼，那么骨骼为什么不能分泌一种激素反过来作用于脂肪细胞呢？这个想法在当时有点异想天开的味道，因为骨骼被公认为是一种非常“死板”的器官，科学家们没有发现骨骼细胞能够分泌任何激素。

卡森提博士不信邪，他决定试试看。在查阅了大量文献后，卡森提发现，成骨细胞（Osteoblast）能分泌一种“骨钙素”（Osteocalcin），促进骨骼生长，而“骨钙素”的唯一来源就是成骨细胞。当时科学界对“骨钙素”的研究还很原始，很多问题没搞清。但是，因为“骨钙素”的基因已经被发现了，因此科学家可以很容易地利用“基因敲除法”，研究它的效果。关心生物学发展的读者肯定听说过“基因敲除法”，这是一种研究蛋白质机理的最有效的研究方法，其发明者刚刚获得了今年的诺贝尔生理学或医学奖。

卡森提博士培养出了一个“骨钙素”基因被“敲除”了的小鼠品系，结果给了他一个大大的惊喜。这种小鼠非常容易发胖，就像是那些对“瘦素”不敏感的小鼠品系一样。他又尝试了另一个思路，用基因工程的方法提高了小鼠“骨钙素”的分泌量。结果正相反，这种小鼠都是瘦子。

这是怎么回事呢？通过分析这些小鼠的血液成分，卡森提发现“骨钙素”能促进胰腺细胞分泌更多的胰岛素。更妙的是，“骨钙素”同时还能命令脂肪细胞分泌“脂联素”（Adiponectin），提高肌体对胰岛素的敏感度。

众所周知，胰岛素能加快血糖被细胞吸收的速度，控制血糖在血液中的含量。那些患有Ⅱ型糖尿病的人就是因为体内胰岛素分泌不足，或者对胰岛素不敏感，造成他们的血糖含量偏高，身体发胖。科学家们在此前发现了很多能促进胰岛素分泌的荷尔蒙，但这些荷尔蒙却同时降低了肌体对胰岛素的敏感性。这个结果虽然看上去很矛盾，但却是一种相对安全的激素作用机制。“骨钙素”是目前已知的唯一一种具有“协同效应”的荷尔蒙，既提高了胰岛素的分泌量，又提高了敏感度。

“骨钙素”的这一作用似乎也是可以理解的，骨骼生长需要耗费大量的能量，这就需要胰岛素发挥作用，保证血液中的能量能被骨细胞有效地利用。

卡森提的这项研究报告发表在今年8月份的《细胞》杂志上。这是人类第一次发现骨骼的内分泌功效，具有划时代意义。

也许已经有人迫不及待地想要利用“骨钙素”的这一特点，开发减肥药了。但如前所述，这个美好的愿望成为现实还为时尚早。但是“骨钙素”的特性正好对上了Ⅱ型糖尿病，因此科学家正在加紧研究，希望尽快将其机理搞清楚，开发出一种治疗Ⅱ型糖尿病的新药。■ 骨头胰岛素健康肥胖症骨钙素