姜还是老的辣
作者：袁越（文 / 袁越）
有人说，科学发展离不开前瞻性的理论指导。还有人说，科学发展只是一大堆偶然事件的奇妙组合。在今天要讲的这个故事里，两者都有。
提起免疫学，大多数人都会立刻想到疫苗，因为这是现代医学最伟大的发现之一。疫苗属于“获得性免疫”范畴，它引发了人体内的免疫细胞分泌抗体（免疫球蛋白），对入侵之敌实施攻击。“获得性免疫”强度大，指向性强，但是需要几天时间才能准备好，属于人体的第二道防线。第一道防线名叫“先天性免疫”，以前的教科书上说这主要是指皮肤、胃酸和唾液等广谱防御系统。血液中的巨噬细胞也属于第一道防线，但它们似乎只会不加区别地吞噬一切外来病原体，而且战斗力不强，因此科学家一直对它们兴趣不大。
1989年，耶鲁大学教授查尔斯·詹尼维（Charles Janeway）提出了一个大胆的设想。他认为获得性免疫防御体系的建立需要时间，如果遇到毒性强的病原体，病人的免疫系统就来不及做出反应了。生物进化必然会选择出一类生物，能够在第一时间对外来入侵者做出准确而又强烈的反应。要做到这一点，免疫细胞必须能够迅速地识别敌我，这就要求免疫细胞的表面必须时刻备有现成的识别装置用来应付入侵。但是，关注禽流感的读者一定早已知道，禽流感病毒最危险的特征就是能够不断地变异，而免疫系统不可能有几百万种识别装置随时处于戒备状态（一种识别装置只能识别一种敌人）。幸好天无绝人之路，细菌和病毒表面都存在一些相对保守的特征，比如酵母细胞壁上的甘露糖，以及所有格兰氏阴性细菌表面的脂多糖（LPS）等等。这些化学物质都是细菌和病毒所必须有的，因此相对保守，也就是说，它们的结构多年来一直没有变化。詹尼维预言免疫细胞一定有一类装置（也就是细胞表面蛋白质）专门用来识别病原体表面的这些保守的特征。可是，科学家却一直没能发现这样的识别装置。
几乎与此同时，一群研究细胞因子（见上期）的科学家却有了一个意外发现。原来，科学家早就知道，LPS等细菌特有的表面抗原可以引发巨噬细胞分泌一种细胞因子，刺激免疫系统进入战争状态。实验表明，一种横跨细胞膜的蛋白质与此有关，但是，它的膜内部分的氨基酸顺序和任何已知的哺乳动物的蛋白质都不同。研究陷入了困境。
1991年，剑桥大学的一位与此毫不相干的科学家终于在一个偶然情况下发现了这种跨膜蛋白质的近亲:果蝇体内的一种名叫Toll的蛋白质。Toll这个词在德文里是“奇怪”的意思，因为这个蛋白质负责指导果蝇的发育，Toll基因变异了的果蝇胚胎分不清头尾，最后都长成了畸形儿。可是，发育和免疫分属不同的领域，怎么可能共用一种蛋白质呢？研究再一次陷入困境。
答案在5年之后才终于浮出水面。原来，这个Toll蛋白质还可以帮助果蝇抵抗真菌感染，属于“一蛋两用”。进一步的研究发现，果蝇的免疫系统只有第一道防线，它们是不会像高等动物那样生产特异性抗体的。事实上，大多数低等生物的免疫系统都和果蝇一样，先天性免疫是多细胞生物最早进化出来的一种防御体系。换句话说，如果没有进化出这道防御体系，多细胞生物是不可能存在的。
从此以后，Toll终于和免疫挂上了钩，万事俱备只欠东风了。1998年，几个美国科学家终于用一个精巧的实验弄清了哺乳动物体内那个与Toll类似的跨膜蛋白质的作用，它在细胞膜外的部分可以专一性地结合细菌或者病毒表面的保守的小分子（比如LPS），之后，它在细胞膜内的部分就会发出信号，启动免疫细胞迅速做出适当反应。对这项发现最感兴趣的莫过于詹尼维教授，他终于找到了一把解释自己理论的金钥匙。在他和其他几个实验室的共同努力下，目前已经找出了11种类似的跨膜蛋白质，起名叫做“Toll样受体”（TLR）。前文中提到的那个TLR编号是TLR4，负责识别细菌表面的LPS;TLR3负责识别病毒特有的双链RNA;TLR5负责识别细菌特有的鞭毛蛋白等等，都是一些很难变异的特质。由此可见，早期的多细胞动物相当聪明，TLR的出现从进化的角度来看是非常合理的。
这项发现改写了免疫学教科书，并把免疫学研究的主攻方向从“获得性免疫”（比如疫苗）转移到“先天性免疫”上来。研究表明，TLR不仅参与了对外来病原体的第一波攻击，而且还是召集第二道防线参加战斗的指挥官，很多种免疫反应都与TLR有关。这项免疫学上的新发现很快就吸引了众多制药公司的关注，预计几年后将有一大批基于TLR的药物问世。
作为生物进化史上出现的第一种免疫中介，TLR系列蛋白质很可能是一把攻克疑难杂症的金钥匙。■