寻找更好的胰岛素

( 凯隆堡工厂的胰岛素发酵车间 )

糖尿病人克劳斯

丹麦人克劳斯（Klaus Baastrup）是个面庞发红的胖子，北欧人多半身材高大健美，他却挺着一个硕大的肚子。“我已经减肥33公斤，最重的时候体重曾经达到148公斤。”他说这话时没有一点儿自卑。

克劳斯62岁，是个退休的IT顾问，我们在丹麦Steno糖尿病研究中心遇见他。这里风景优美，像个疗养院，是一家集治疗、临床研究和教学于一体的糖尿病医学机构，前身是“诺德胰岛素实验室”，由丹麦科学家、诺贝尔奖获得者奥古斯都·克里格（August Krogh）夫妇、著名丹麦药理学家奥古斯特（August Kongsted）及血糖专家汉斯·哈格多恩（Hans Christian Hagedorn）于1923年联手创立，在糖尿病治疗和研究方面享有很高的国际声誉。

11年前，克劳斯被诊断为Ⅱ型糖尿病。他很清楚这是一种现代生活方式病，不仅仅和吃有关。“自从高中开始，我就被严重的抑郁症所折磨，我不知道是为什么。为了自我治疗，我迷恋酒精，逐渐发展成酗酒。更坏的是后来我得了睡眠障碍，从来没感到心清气爽、充满活力。”他看起来就像电影《搏击俱乐部》里那个得睾丸癌的胖子，曾经历过一种近乎绝望的人生。

1989年，克劳斯去明尼苏达州治疗，对他而言，这挽救了他的人生。他接受了家庭医师、尼古丁和酒精成瘾顾问的治疗，接受了跑步教练的指导。此后的20多年，他停止了酗酒和吸烟，开始了一种新的生活，直到11年前被确诊为糖尿病。

( 诺和诺德执行副总裁兼首席科学官唐迈之 )

他又进入了一种战斗的人生。“这并非一个开始就成功的故事。”他说，“最初的10年，我几乎无法掌控它。最后的一年半，我成功了。”从去年开始，他在Steno糖尿病研究中心进行了GLP-1药物治疗，除了用药之外，他坚持每天跑步一个多小时。“一周减肥1斤，第一年就减掉了24公斤，一年一共减掉33公斤。”对此他仍不满意，依旧每天锻炼到大汗淋漓。

克劳斯是一个棘手的糖尿病患者，抑郁、酒精滥用、睡眠障碍、进食过度以及上瘾，任何一个都足以毁掉他的糖尿病治疗。但是在Steno糖尿病研究中心CEO约翰·诺兰（John Nolan）看来：“糖尿病患者也可以很好地生活。在这里，Ⅱ型糖尿病患者进行密集的治疗，90%的病人后来会转到普通医生那里。”

克劳斯所使用的GLP-1药物是丹麦制药公司诺和诺德推出的新型降糖药利拉鲁肽（Liraglutide），这是一种GLP-1类似物，中文名为“人胰高糖素样肽-1”，商品名为Victoza，已于10月9日正式在中国上市。GLP-1是胃肠道中一种可以刺激胰岛素分泌的激素，Ⅱ型糖尿病患者的这种激素均有不同程度的受损。GLP-1类似物模拟了人自身分泌的GLP-1，这种激素具有葡萄糖依赖性，也就是说只有葡萄糖水平升高时，GLP-1才会被激活并发挥作用，如果血糖正常，注射再多的GLP-1也不会发挥作用。这样的原理使得利拉鲁肽在降糖的同时，可减少低血糖的发生。

诺和诺德执行副总裁兼首席科学官唐迈之（Mads Krogsgaard Thomsen）说：“血糖是控制糖尿病的障碍，血糖控制不好会引起很多并发症，急性的有酮症酸中毒和低血糖，慢性的有视网膜疾病、肾脏疾病、神经系统疾病，以及心肌梗死、中风和动脉粥样硬化。”据他介绍，60%的糖尿病病人在过去的一年都经历过低血糖事件，76%的病人说低血糖是糖尿病中最害怕的部分，74%的医生认为如果不考虑低血糖他们会进行更激进的治疗。

在这里，克劳斯的血糖得到了很好的控制。“但是治疗糖尿病不仅意味着服药、看医生、控制血糖，饮食和运动都需要，还要从感情上、精神上彻底走出糖尿病的阴影。”克劳斯感言，此时各种疾病的阴影在他身上似乎不复存在。

凯隆堡工厂

位于丹麦凯隆堡郊区的工厂是诺和诺德全球最大的工厂。工厂建于1969年，随着不断扩张，现在已有135万平方米，诺和诺德所有的胰岛素产品都在这里生产。胰岛素生产车间是这个工厂中最重要的部分，需要穿上鞋套、白大褂才能进入。发酵车间矗立着巨大的发酵罐，从罐顶的玻璃往下看，褐色浓稠的液体在里面不停搅拌，空气中弥漫着一股臭鸡蛋味，这是酵母生长的味道。

人工合成胰岛素是一个很复杂的生物化学过程，最初人们从动物胰腺里提纯胰岛素，随着对DNA重组技术的掌握，以及对胰岛素基因的认识，开始生物合成胰岛素。“DNA携带的基因能编码产生特殊的蛋白，对某些疾病有疗效。如果把需要的有用基因插入微生物细胞，在大多数情况下，细胞就能生产出所需要的药物，然后再转移到很大规模的生长设备里进行工业制备。产物随后和细胞分离，进入最后的回收和提纯阶段。”接待我们的实验员说。现代化制药厂很多技术基于微生物发酵，使用转基因酵母、大肠杆菌和哺乳动物细胞等等。

据诺和诺德副总裁苏珊·斯托默（Susanne Stormer）介绍，制造胰岛素产生的废水富含很多有机物，被称为废酵母，可以被循环使用，作为猪食或者制造生物沼气的原料。通过热处理，保证所有的有机物全部被杀死。这些年，诺和诺德尽可能使用新的胰岛素类似物，新的酵母菌株能够在很大程度上减少用水量，节约了能源和原材料。

自1989年开始，诺和诺德公司开始使用基因工程酵母来生产人胰岛素，这意味着诺和诺德不再需要依靠动物胰腺，这意味着能够生产几乎没有数量限制的胰岛素。在这之前，一切都并非如此。1921年，班廷和贝斯特发现胰岛素之后，人们需要使用猪和牛的胰腺来提取胰岛素。猪胰岛素和人胰岛素相差一个氨基酸，牛胰岛素和人胰岛素相差三个氨基酸，由于制剂中有杂质或者胰岛素本，会对人体产生一些副作用，比如过敏反应，或者会引起耐药性，影响了胰岛素的活性等等。自此之后，人们就在获得更好的胰岛素的路上不断前行。

据斯托默介绍，诺和诺德创建者之一、1990年的诺贝尔生理学及医学奖得主克里格的妻子玛丽克·罗赫（Marie Krogh）就是一名Ⅱ型糖尿病患者，她是一名代谢病医生和研究员，是丹麦第四个获得医学博士学位的女性。她有自己的诊所，有一些病人是Ⅰ型糖尿病患者。

1992年，她和克里格到美国旅行。在美国逗留期间，克里格写信给加拿大多伦多大学的教授麦克劳德，希望能够获得胰岛素和制备方法。此时，麦克劳德刚刚和班廷一起发现胰岛素，并于第二年获得诺贝尔生理学奖。与此同时，克里格写信给他在哥本哈根的同事、血糖调节专家哈格多恩，他之前和药剂师诺曼·杰森（Norman Jensen）一起发展出一个很精确的方法来测量血糖。在多伦多会面之后，这对夫妻于1922年12月返回哥本哈根，他们已经得到允许制造并在斯堪的纳维亚半岛出售胰岛素。

第一个实验发生在哈格多恩家和克里格的研究所。1922年12月21日，两个人成功地从牛的胰腺中提取了小剂量的胰岛素。这让他们俩非常激动。1923年3月，他们用胰岛素治疗了第一个病人，是一个9岁的小姑娘。疗效并不成功，但是哈格多恩写道：“这个孩子之前沉默寡言，现在变得活泼机警，几乎无法控制。”1923年胰岛素上市，成为斯堪的纳维亚半岛第一种胰岛素产品。

上世纪30年代，胰岛素的研究者发现，现有胰岛素产品的疗效太短，病人一天内需要自己注射很多次。因此，他们决定开发出一种长效胰岛素。1936年，哈格多恩和诺曼·杰森发现，如果在胰岛素里加入一种从鳟鱼的精液中提取出来的“鱼精蛋白”，就能延长胰岛素的效用。这个发现很快震惊了世界。1937年，美国著名糖尿病专家乔斯林写道：“自从1921年发现胰岛素之后，治疗糖尿病方面鱼精蛋白是最重要的进步。”1936年，他们又发明了一种全新的长效胰岛素产物，这对病人来说是一个很大的益处，因为每天的注射次数更少了。

1973年，高纯度的胰岛素被提纯之后，制药商制定了一个新的目标：生产人胰岛素，也就是和人体产生的胰岛素类似的胰岛素。1982年，研究人员通过在猪胰岛素分子里转化一个氨基酸，制造了一个与人胰岛素有同样分子结构和性质的胰岛素。

听起来，关于胰岛素的研究似乎可以告一段落，但事实并非如此。上世纪90年代中期，研究人员通过转变氨基酸序列，创造胰岛素类似物，这种物质既可模拟正常胰岛素的分泌，在结构上与胰岛素也相似，作用是欺骗细胞，与胰岛素受体相结合，以达到降糖的目的。这种胰岛素更加符合生理需求，成为制药企业新的目标。

“我们还在寻找新的胰岛素，比如不会增加体重的胰岛素；睡前注射一次，一觉睡到天亮的长效胰岛素……总之，就是更加安全的胰岛素。”唐迈之说。■

（文 / 曹玲） 胰岛素更好寻找