长寿总管家被开除了？

2006年3月，本专栏曾经刊登了一篇题为《长寿总管家》的文章，介绍了一种被认为能够控制寿命的“管家”基因。但是，今年9月21日出版的《自然》（Nature）杂志刊登了一篇由伦敦大学学院的几名科学家撰写的论文，质疑了这个基因的延寿作用。

这个故事必须从1999年说起。那一年，哈佛大学的生物学家伦尼·圭伦特（Lenny Guarente）博士发表文章称，他在酵母菌中找到一个基因SIR2，能够显著地提高酵母菌的寿命。该基因编码一类名叫Sirtuin蛋白质，这类蛋白质没有公认的中文译名，姑且叫它延寿蛋白吧。圭伦特博士用遗传工程的方法制造了一种长寿酵母菌株，其体内的SIR2基因活性比野生菌株高，延寿蛋白的含量也比正常值高。

这篇论文在科学界引发了一股“延寿蛋白热”，科学家们很快就在线虫和果蝇中找到了同样的基因，说明延寿蛋白是一种广泛存在于各种生物中的蛋白质。进一步研究发现，如果人为地控制实验动物的卡路里摄入量，使其长时间处于挨饿状态，同样会激活延寿蛋白，增强其功能。这个发现把延寿蛋白和“卡路里限制法”联系了起来，而这个方法是目前唯一没有争论的延寿途径，在科学界已经成为定论。

不过，尽管大家都知道适当的挨饿可以延寿，但在实际生活中恐怕很难推广。科学家们的理想是找出挨饿长寿的生理基础，然后用某种药物模拟这一生理过程，让人在大快朵颐的同时延长寿命。如果有人真能做到这一点，成为亿万富翁肯定是板上钉钉的事情。事实上，就在圭伦特博士那篇论文发表后不久，他实验室的一名博士生大卫·辛克莱尔（David Sinclair）便和一位风险投资商合伙创办了仙丹制药公司（Elixir Pharmaceuticals），致力于寻找能够激活延寿蛋白的化合物，然后将其变成长寿药。

这家公司找到的第一个候选者就是大名鼎鼎的白藜芦醇（Resveratrol），这是一种在红葡萄酒中含量很高的化学物质，而红酒一直被酒商宣传成一种能够延寿的饮品，两者的结合似乎是一件顺理成章的事情。

2008年，全球第三大制药公司葛兰素史克出资7.2亿美元将仙丹制药公司买了下来，此事在制药界引发的轰动不亚于一场地震，不少人质疑葛兰素史克的这笔交易，因为仙丹制药公司的全部家当就是这个延寿蛋白，而当时已经有人开始质疑这个蛋白的延寿功能了。有几家实验室没能重复出圭伦特博士当年的结果，这些论文发表后在医药界引发了一场大争论，火药味极浓，《自然》杂志刚刚发表的这篇论文用一个设计精巧的实验为反对派增添了一块分量极重的砝码。

这个实验的设计说起来并不复杂。伦敦大学学院的生物学家大卫·甘姆斯（David Gems）因为一直无法重复出圭伦特博士的那个实验，便试图找出原因。他猜想圭伦特在制造那个长寿菌株的时候不但改变了SIR2基因，而且还改变了某个未知基因。也就是说，长寿的结果很可能来自某个未知的遗传变化。为了消除这个神秘因素的影响，他把圭伦特的那个菌株和野生菌株杂交，在后代中筛选SIR2基因依然为突变型的个体。在杂交了数代之后，他得到了一株酵母菌，SIR2基因的活性依然很高，但除此之外的其他基因全都和野生菌株一样。

换句话说，他终于得到了一个完美的对照。

实验的结果表明，这个菌株和野生菌株在寿命方面没有任何差别，也就是说，光凭SIR2基因突变是无法长寿的。甘姆斯又在果蝇身上进行了类似的实验，结果同样表明SIR2基因本身并不能让果蝇延年益寿。

这篇论文立刻在医药界引发了一场地震，因为有很多制药公司和实验室都在围绕着延寿蛋白做文章，如果这个蛋白最终被证明并不能延寿，那么大家投入的资金和精力便都打了水漂。

“我们的实验结果好像是一根针，把一个巨大的泡沫戳破了。”甘姆斯说。

不过，现在就开除这位“长寿总管家”还为时尚早。圭伦特博士在同一期《自然》杂志上发表文章称，自己的实验室也发现了这个问题，修正后再试，他发现延寿蛋白仍然能够延寿，只是力度小了些而已。

不管怎样，这件事注定会成为人类药物研发史上的经典案例，它说明科学界的自我监督能力还是非常强的，而新药研发是一个风险极大的领域，运气不好的话，所有的投资都会在一夜之间化为乌有。■（文 / 袁越） 长寿总管家开除