新冠病毒还会困扰我们多久？

疫苗结构生物学专家王年爽长期从事冠状病毒基础研究及其相关疫苗、药物的技术开发，目前在一家跨国生物制药企业从事研发工作。2020年2月，他和团队一起解析出全球首个新冠病毒S蛋白结构。由他在2016年主导完成的研究成果S-2P技术，已经被成功应用到国外多款主流的新冠疫苗中。他也被媒体称为“把成果写入数十亿剂疫苗的科学家”。在王年爽看来，新冠病毒最终可能像流感一样，成为人们生活的一部分。它会一直突变下去，但是在有疫苗、药物和既往感染的情况下，新冠的传播会受到抑制，重症率和死亡率继续降低。未来在人群获得足够的免疫保护后，即使不断出现新的变异株，其致病能力也一般不会发生大的变化，就像每年出现的季节性流感一样在致病性上总体呈现出稳态。发生致病性骤然升高或降低的情况的可能性非常低。频繁变异，奥密克戎发生了什么？

三联生活周刊：你曾经提道：“人类彻底铲除新冠病毒的窗口关上了。在新冠病毒产生出多种逃逸型变异株的2020年底，就已经宣告消失。”我们曾经有过的铲除新冠病毒的时机是指什么？为何这个窗口又消失了？

王年爽：我们曾经有过两个窗口。

第一个是物理防控的手段。病毒刚出现时，有可能通过物理防控直接铲除它。但相比于SARS病毒，新冠病毒对人的适应能力以及在人群中的传播能力都有了很大提升。更关键的一点是，不像SARS病毒感染者那样症状明显，新冠病毒感染者在早期还没有症状时就可以潜伏传播，甚至很多感染者自始至终也没有症状，这导致发现感染者本身就具有难度，很难控制住传染源。当然，核酸检测普及后能够快速筛选出阳性人群，在此基础上配合流行病学调查和封控，减少人群流动，理论上可以切断传播链，这也是当时中国能实现清零的一个原因。但除中国以外，有些国家本身的医疗卫生条件和防控能力相对落后，客观上做不到清零；另有一些国家主观上麻木大意，反应迟缓，未曾积极应对。这样一来，病毒在全球多地暴发，很快错失了物理防控清零的早期窗口。

还有一个窗口，就是用疫苗来消灭病毒。新冠暴发初期，科学界一般认为，相对于流感病毒、HIV病毒等其他RNA病毒，新冠病毒的基因组变异度较低。它基因复制的时候存在矫正机制，产生的突变不会那么快那么多。当时很多人预测，新冠病毒要出现能够影响疫苗有效性的变异，可能需要3～5年，这个时间足够人们通过接种疫苗来清除病毒。与此同时，新冠疫苗研发表现出的高成功率，尤其几款疫苗90%以上的有效性，也让科学界充满乐观。

但我们还是低估了它。2020年底出现的贝塔和伽马等突变毒株，已经具有了对疫苗和既往感染的高逃逸能力，这距离病毒出现只有不到一年时间。同时，科学家针对其他温和型冠状病毒的研究发现，其他广泛流行的致病性弱的冠状病毒也存在通过抗原进化、重要点位突变来逃逸宿主反应、导致反复感染的情况。

这说明新冠病毒未来注定会不断出现新的变异株。试图铲除病毒就像打地鼠，我们永远打不死它。这意味着在当前的科技发展水平下，通过接种疫苗清除新冠病毒的第二个窗口也关上了。

三联生活周刊：为什么从奥密克戎出现以来，我们感觉到病毒的变异越来越快、分支越来越多了？相比于之前的新冠病毒，奥密克戎到底发生了什么？

王年爽：其实，病毒的变异无时无刻不在发生。在奥密克戎出现之前，德尔塔毒株也进化出了很多分支。公众直观感觉“奥密克戎的变异越来越快”，一方面是因为奥密克戎流行范围更广、传播更快，变异株出现的速度确实越来越快，另一方面是我们对变异株的检测能力增强了。发现能力越强，人们越能看到更多不同的分支。

新冠病毒的进化主要有2个方向：传播能力越来越强，免疫逃逸能力越来越强。前者会使病毒在人群中的传播速度加快，后者会使病毒更容易突破人群建立的免疫屏障发生感染。两者都能使病毒获得额外的生存优势，从而在竞争中脱颖而出。而这两个变化之所以发生，主要在于病毒S蛋白上能够产生突变。S蛋白对病毒侵染至关重要，也是诱导人体免疫反应的关键蛋白。

奥密克戎发生的突变，超出了以往新冠主要流行毒株的变异程度。从阿尔法到德尔塔，病毒S蛋白之间的序列差异并不大，都不超过10个；但奥密克戎全基因组中的突变超过50个，尤其是最关键的S蛋白上的突变超过32个。这是之前的变异株突变数量的几倍，是从未出现的情况。并且奥密克戎毒株的起源也没有一个清晰的可以追溯的路径，出现得很突然。

更重要的是，奥密克戎S蛋白上的突变是各种突变的一个集合，之前的阿尔法、贝塔、德尔塔出现的突变，在奥密克戎毒株上几乎都能够找到踪迹，并且又添加了更多，这就使它的传播能力和免疫逃逸能力两方面同步增强。可以理解为，此前的新冠病毒毒株发生的是“抗原漂移”，是量变；奥密克戎是发生了“抗原转换”，即大幅度的变异，属于质变。

大家关注的XBB毒株，属于奥密克戎继续进化的一个分支，也是目前免疫逃逸最厉害的一个毒株。最新研究显示，即使接种过疫苗或感染过先前流行毒株，其诱导产生的中和抗体对XBB类变异株几乎没有中和能力。

三联生活周刊：这种“质变”，意味着奥密克戎的变异情况已经“失控”了吗？

王年爽：从病毒学上来讲，并没有完全失控。与之前的毒株相比，奥密克戎变异株相比原始株，只是在传播力和免疫逃逸能力两方面更厉害了，但在致病性和病毒性质方面跟原始株病毒相比依然保持着稳定。从真实世界的情况来看，基于原始株设计的疫苗对奥密克戎株仍然有一定的防护能力。一些早期批准使用的中和抗体药物对奥密克戎毒株也还是有效的。

三联生活周刊：新的变异毒株一直在产生，什么样的变异株需要引起我们的警惕？

王年爽：现实世界中，如果一个新变异株急剧扩散并很快覆盖了一定人群，比其他变异株都扩张得厉害；或是一个变异株导致重复感染率大大提升，那么这意味着病毒在传播能力或逃逸能力上发生明显改变，肯定应当引起重视。

但这种重视应该首先限制在科学研究层面，做进一步分析。研究新毒株的首要任务是在分子层面上揭示病毒基因组序列的变化。现在全球各地都在持续对新冠病毒序列进行监测，尤其是做得比较好的国家反应都会比较迅速，几天时间就能拿到病毒基因组测序结果。这些测序结果会给我们提供更多信息，比如变异的位点有多少，尤其是S蛋白上的变异有哪一些。然后可以进行传播能力和逃逸能力的一些预测。

这些预测也是有一定规律可循的。S蛋白上有一个变异热点，叫RBD，也就是受体结合区。病毒在这个小区域上发生的变异，比较容易逃逸人体建立的免疫屏障。先前已经有科学家把RBD做了单个氨基酸变异的尝试，对于每一个位点产生的影响有一个大概的掌握。根据这些信息可以很快预测出一个新变异株可能带来的传播能力和逃逸能力的变化，并对其在当前人群的免疫条件下的传播情况做一个初步判断。当然后续还会进行实验验证，技术路线也已经比较成熟。

如果是渐进式的少量变异，并且经过初步的研究和观察，没有发现致病性的明显增加，我认为无需过分恐慌。在极少数的情况下，如果发现一个新毒株内部的变异点位非常多，有可能改变S蛋白整体的免疫原性；或是病毒株发生与其他距离较远的病毒株的重组，有可能改变其致病性，就应当引起足够的重视。当然这种可能性比较小。

三联生活周刊：到目前为止，科学家有成功预测过新冠病毒的变异吗？

王年爽：取决于怎么看这里说的“预测”。根据当下正在流行的病毒株预测某一种病毒株其是否会成为主流毒株并取代其他病毒株，这个还是可能的。世界上有几个实验室，包括我国北京大学曹云龙实验室，做了非常好的工作。他们一直在追踪新变异株的流行情况，能大致预测几种新变异株在之后一段时间的发展。

事实上美国后来推出的二价奥密克戎疫苗，也可以算作一次根据预测大胆推进做出更新版疫苗的成功案例。在奥密克戎之前，全球各国所使用的针对原始株的疫苗，对阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔等变异毒株还是比较有效的。直到2021年底奥密克戎出现，产生了非常大的逃逸能力，美国才开始真正把针对奥密克戎的疫苗研发放到优先日程上。

最初，辉瑞和莫德纳两家公司都在努力针对最开始的奥密克戎BA.1变异株研发疫苗，并且积累了比较好的安全性和免疫原性数据。但是在他们做这些研发时，FDA已经监测到奥密克戎在不断升级换代。有迹象表明，未来BA.5有极大可能取代当时流行的BA.2，成为主流毒株。于是2022年7月份的时候，FDA就要求两家公司不要再做针对BA.1的疫苗开发，直接做针对BA.5的疫苗。同时疫苗的批准流程也简化了，不再需要临床有效性的数据，甚至不需要安全性和免疫原性，可以直接审批上市——这相当于借鉴了流感疫苗的审核批准过程。

2022年8月底，新的二价疫苗正式批准上市。在那时候，奥密克戎BA.5的传播正值顶峰。一些后面的研究数据也说明，原始株加BA.5的组合型二价疫苗，相对第一代的单价疫苗的，针对当时流行BA.5变异株，在免疫原性上确实有几倍的提升。我们如何对抗新冠

三联生活周刊：最近，有不少内地居民开始前往香港、澳门接种mRNA疫苗，这是有必要的吗？

王年爽：从临床实验数据来看，香港、澳门能接种的mRNA疫苗，不管是单价还是二价，相比内地普遍接种的疫苗尤其是灭活疫苗，在体液免疫方面诱导的中和抗体会有几倍甚至几十倍的提升；另一方面，mRNA疫苗本身会有一个进入细胞表达抗原的过程，因而更容易诱发较强的细胞免疫。

根据我目前看到的一些信息，到香港是可以打到涵盖奥密克戎BA.5的二价疫苗的。内地可接种的疫苗当中还没有哪一款是针对奥密克戎毒株研发的。涵盖奥密克戎毒株的二价mRNA疫苗，相比于针对原始株的单价疫苗，能更好地针对当下流行毒株提升保护力。

不过，当下内地民众感染率较高。如果已经感染过，那么这次感染能带来对二次感染的保护能力会很强，不弱于接种任何种类的疫苗带来的保护能力。因而这些人不需要立即接种疫苗，这一轮已经感染过的人可以等三个月看看再作决定到底接种哪一款疫苗。当下大陆的一些尚在研发中的高保护力的疫苗，包括覆盖奥密克戎毒株的多价疫苗和mRNA疫苗也取得了积极进展，很多都进入了最终的三期临床试验。相信不久的将来大家会有更多选择。

鼻喷疫苗或吸入式疫苗是疫苗发展的一个重要方向。我们希望这类疫苗能激活比较强的黏膜免疫反应，在上呼吸道黏膜处——病毒进入的第一道防线——积累比较多的抗体。这样，病毒通过呼吸道进入人体后，黏膜处诱导产生的抗体快速反应，在病毒快速复制之前，就有可能把它杀灭。

三联生活周刊：现在人们有着一种担心：重复多次感染新冠病毒之后，会严重破坏人体免疫系统甚至危及生命。这种情况是可能发生的吗？

王年爽：不管是理论研究上，还是现实世界的反馈，目前都还没有证实这样的情况。人体自然感染后产生的免疫反应是最强的，很大程度上会降低二次感染的几率。当然随着时间的延长体内抗体会有一定程度的衰减，新的变异株也有可能突破之前建立的免疫屏障，二次感染也会发生。然而即使发生二次感染，即使二次感染的不是同一种病毒株，产生的症状大多数情况下都会比第一次轻。从美国和其他一些国家过去的人群传播情况来看，每一次新变异株出现、流行时，造成的整体感染后死亡率都是较前一次降低的。

三联生活周刊：未来，奥密克戎还会困扰我们多久？

王年爽：跟新冠最相似的一类病毒还是流感病毒，人类在流感病毒研究中积累的知识对新冠病毒的研究有借鉴意义。

新冠病毒发生的变异类型，包括它的抗原进化和免疫逃逸，在流感病毒里都非常常见。流感导致的重症和死亡率其实也很高，尤其在婴幼儿中的重症和死亡率其实比新冠还要高。只是因为流感年年流行，并且科学家对流感的研究已经持续了很多年，认识相对透彻了，因而正常情况下不会引起人们的恐慌。

从现在的情况来看，最终新冠病毒很可能会像流感一样，变成人类生活的一部分。这也是历次流感病毒大流行的最终结局。流感病毒在过去百年经历了几次大流行。1918年、1957年、1968年的流感，在2～3年内都导致了上百万人的死亡。然而经历了最初几年的急剧暴发，都缓和下来，逐渐成为季节性流感的一个普通病毒株。现在很多研究也显示，一个多世纪以前的1889～1890年的病毒大流行，其病原体可能是一种叫作OC43的冠状病毒。预计当时也导致了上百万人的死亡。而现在这个病毒也只能引发感冒一样的症状。

新冠病毒可能永远不会消失，并且会一直突变下去。这是它本身特点决定的，隔一段时间会产生一种新的毒株。但伴随人群免疫水平的逐渐提升，短期内出现的新的变异株在致病和致死率上会逐渐降低。当人群免疫水平达到一定程度以后，每一年流行的新变异株会大致呈现稳态。致病能力会有或多或少的变化，但不会发生大的改变。

未来几年，公众通过接种疫苗或既往感染，会普遍获取较强的免疫力。我们的下一代——婴幼儿感染后本身的危害比较小。而他们因为从小接触新冠病毒，逐渐长大后也更加不怕它。同时，新的药物和治疗手段也在不断取得进展，在此情况下，感染者的重症率和死亡率会进一步降低。那时候，新冠病毒可能真正成为类似于感冒或者流感的一个病毒，对人类生活的影响会越来越小，从而不再可怕。 新冠