屠呦呦：青蒿制药，挽救百万疟疾患者

这是一种古老的疾病。在屠呦呦团队发现青蒿素之前，疟疾已经在世界上肆虐了千年。这种病由疟原虫引发，主要通过蚊子在人类之间传播，患病者会产生脾肿大、贫血，以及脑、肝、肾、心、肠、胃等受损引起的各种综合征，严重时致人死亡。屠呦呦见过疟疾传播时的样子，“一家一家都是会传染的，主要就是发冷发热，有的人恶性疟疾烧起来，就讲胡话了”。上世纪40年代，中国有疟疾流行的区县达到1829个，约占当时区县数的80%，每年大约有3000万感染病例，死亡人数近30万。直到2021年，中国被认证为“无疟疾国家”，但撒哈拉以南的非洲大陆国家仍深陷疟疾之苦。

为了根治疟疾，世界卫生组织曾在1955年至1958年投入可支配资金的34.8%——这是一笔庞大的资金，远远超过了1959年启动的根除天花项目。但这个项目的进展并不顺利。起初，人们靠喷洒杀虫剂DDT来抑制疟疾传播。携带疟原虫的按蚊在叮咬人畜之后，通常会落在附近墙面上休息。如果墙上喷洒过DDT，蚊子在传播疟疾之前就死掉了。然而，蚊子很快具备了对杀虫剂的抗药性，且杀虫剂的大量使用带来了严重的环境污染。

人们只能继续寻找对抗疟疾的方法。上世纪60年代，越南战争期间，交战双方因疟疾死亡的人数远多于交战死亡的人数。越南向中国求援，希望中国帮助研制全新的抗疟药物。彼时的中国也正在经历大范围的疟疾暴发流行期，发病人数超千万。1967年5月23日，全国疟疾防治领导小组成立，集结当时全国60多家科研单位、500多名科研人员，启动了全国范围内的抗疟新药研发，史称“523任务”。

至此，屠呦呦的人生被分为了两个阶段：为研究青蒿素做知识储备与研究青蒿素。这两个阶段的分界点就在1969年1月，她被任命为“523”项目“抗疟中草药研究”课题组组长。

屠呦呦是新中国成立后的第一批女大学生。1951年，她考入北京大学医学部药学系的生药学专业。生药学是一条“冷板凳”，主要研究药材的来源、形态、性状、成分和效用，毕业后一般进药物实验室从事研究工作——而如果选择另一个药物化学专业，毕业后很容易去薪酬更高的药厂工作。屠呦呦所在的班级只有不到三分之一的人选择了生药学，她就是其中之一。她对医药是有好感的，“我自己身体不好，有病才会有求于药”。16岁时，屠呦呦不幸染上肺结核，在那个特效药尚未出现的年代，肺结核几乎是“不治之症”。经过两年多的中医治疗调理，幸运的屠呦呦最终康复。正是这次选择生药学，为她20年后提取青蒿素打下了基础。

参与“523任务”后，屠呦呦的第一项工作是找出有可能治疗疟疾的药物。她花三个月研究了包括内服、外用、植物、动物、矿物药在内的2000多种中药，发现其中640种可能有抗疟效果，这其中就包含青蒿。屠呦呦和课题组成员用小鼠模型评估380种提取物，在一次实验中他们偶然发现，青蒿提取物能很好地抑制寄生虫的生长，抑制率达到90%。然而，这种提取物的药效十分不稳定，“这个发现并没有在之后的实验中重复出现，与此前文献中记载的也有冲突”。

问题出在了哪里？屠呦呦也纳闷，只能翻来覆去地在古籍书中找。她在《肘后备急方》一书中看到一段记载：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”意思是拿一把青蒿，用水浸泡后绞了汁喝下去——古人用的是青蒿鲜汁，而不是传统的煎煮服用。这段话给了屠呦呦灵感，“有可能是以前提取方法中的高温，破坏了抗疟活性”。她和团队反复试验，发现在低温条件下，青蒿融入乙醚溶液后的提取物有效。

那时正是“文革”期间，药厂停工了，课题组只能用土方法。他们搬来7个大水缸，取代了实验室常规提取容器。因设备简陋，实验室连基本的通风系统都没有，研究人员只能戴着无法防御有毒物质的棉纱口罩进行操作。一天工作下来，屠呦呦时常感到头昏眼花，还因此患上了毒性肝炎。

1971年10月，屠呦呦终于从提取物中获得了中性、无毒的部分，抗鼠疟、猴疟的抑制率达到100%。

但这还不是最后的成功，接下来还需要确定药品中的有效成分、提纯后展开临床毒性试验。在个别动物的病理切片中，研究人员发现了药物的疑似毒副作用，而当时找不到合适的药厂配合课题组试验。药物的毒理、毒性情况还未完全明确，是不够条件上临床的。屠呦呦心里着急——疟疾是一种在夏季高发的传染病，一旦错过当年的临床观察季节，就要再等一年。她干脆把自己当作人体试毒的首批“小白鼠”，向领导提交了志愿试药报告。1972年7月，屠呦呦等3名科研人员住进了北京东直门医院，试药观察了一周后，证明青蒿乙醚中性提取物无毒。

然而，青蒿素的首次临床观察出师不利。1973年，第一批青蒿素片剂在海南进行了临床观察，5名病例里只有1例效果显著，2例完全无效。屠呦呦不得不重新检验了一遍青蒿素纯度、动物实验和数据，一切确认无误。此时她想到了一个极小的细节，“片剂太硬，碾碎都很难，崩解度影响了药物的吸收”。他们把片剂寄回北京检测，结果证实了屠呦呦的猜想。之后，屠呦呦将青蒿素药物单体原粉直接装入胶囊，再一次做临床试验。这次，青蒿素胶囊的疗效与实验室疗效是一致的。

研制青蒿素药物此后在全国展开。1986年，青蒿素通过了新药审批，这颗拯救人类的蓝色小药片，被非洲人民称作“来自东方的神药”。自上世纪90年代末开始，青蒿素在全球范围内作为抗疟的一线药物使用。据世界卫生组织统计，受益于青蒿素联合疗法，疟疾的死亡人数从2000年的73.6万下降到2019年的40.9万，数百万人的生命得到挽救。

但屠呦呦却长期默默地“隐身”在成果之外。在1979年发表的关于青蒿素的第一篇英文报道中，包括屠呦呦在内的所有作者和研究人员都隐去了自己的名字，直到2015年获得诺奖时，“屠呦呦”的名字才为国人知晓。即便在进入公众视野后，屠呦呦也时常被称为“三无教授”——没有博士学位、没有海外留学背景、不是两院院士。获奖那天，当新闻里铺天盖地地报道她的事迹时，屠呦呦却坐在位于老居民楼的家里看电视，偶尔答复一些祝贺的电话。她对来访的记者开玩笑：“就这点儿事，到现在都几十年了。”

（参考资料：The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine，Nature Medicine，TuYouyou；《功勋》，任仲文著，人民日报出版社）