仿生运载工具

基因疗法热闹了几十年，至今仍然没有出现重大突破，一大原因是科学家们一直没能找到合适的运载工具，能够把基因编辑所需的蛋白质和核糖核酸（mRNA）直接运送到指定的细胞内。

目前常用的细胞内运载工具主要有两类。一类是病毒载体，即通过分子生物学手段把病毒外壳包裹的遗传物质替换成科学家们想要输入的“货物”，然后利用病毒的感染能力将货物送入特定的人体细胞，大家熟悉的康希诺新冠疫苗用的就是“腺相关病毒载体”（AAV）。但是，这类载体毕竟是用病毒改装的，对“货物”的装载量有很大限制，而且载体外壳有可能引发人体免疫反应，导致载体被攻击，运货失效。

另一类常用的运载工具是脂质纳米颗粒，大家熟悉的辉瑞新冠疫苗用的就是这种载体。但这类载体很容易被当作脂类营养物质而被送入肝脏，到达不了指定地点。如今绝大部分基因治疗临床试验之所以全都围绕着肝脏、眼睛和血液做文章，主要原因就是运载工具不给力，只能定向运送至这3个地方。

2023年3月29日出版的《自然》（Nature）杂志刊登了一篇重磅论文，为解决这个问题提供了一个有趣的思路。文章的通讯作者是基因编辑领域的先驱者之一、美国博德研究所（Broad Institute）的华裔研究员张锋博士，他一直在寻找一种广谱而又可靠的运载工具，能够帮助他实现编辑人体基因的梦想，可惜未能如愿。

大约在两年前，张锋和同事们意外地读到了一篇昆虫学领域的论文，提到了一种名为“非共生光杆菌”（Photorhabdus asymbiotica）的发光细菌。这种细菌是另外一种寄生虫雇来的杀手，每当这种寄生虫入侵昆虫的幼虫时，便会释放出发光细菌，后者会从体内伸出一支长约100纳米的针筒，里面装载着能够杀死昆虫幼虫的毒素。针筒末端的“尾部纤维”能够特异性地识别昆虫幼虫的细胞表面受体，然后引导针筒准确地插入目标。之后，针筒筒壁便会开始收缩，像打针一样将其中运载的毒素注射进昆虫幼虫的细胞之中，将幼虫杀死，于是这只寄生虫就可以安心地独享美食了。

张锋博士灵机一动，决定尝试将这个发光细菌的针筒改造成广谱的细胞内运载工具。他和同事们用了一年时间试验了100多种改造方法，但都不成功。恰在此时，“阿尔法折叠”（AlphaFold）横空出世了。从名字就可以猜出，这是一种源自电脑围棋程序“阿尔法狗”的新型算法，能够通过氨基酸顺序预测蛋白质的三维结构。研究人员用这套软件画出了发光细菌尾部纤维的三维结构图，并根据这张图很容易地设计出了专门针对特定人体细胞的尾部纤维。试验表明，经过改装的针筒运输工具能够将基因编辑所需的蛋白质“剪刀”准确地送入指定的人体细胞之中，而这把“剪刀”的体积远超AAV载体所能运送的货物极限。

更有意思的是，研究人员还用这套运载工具将毒素准确地送入了癌细胞，从而在不伤害健康细胞的情况下特异性地将癌细胞杀死，这就为抗癌疗法提供了一种新的可能性。此后，研究人员又用这套运载工具将荧光蛋白准确地送入了小鼠的大脑，从而让一组特定的脑神经元发出了荧光，却没有引起任何免疫排斥反应，说明这项技术还可以运用于科学研究。

这个结果再次说明了仿生学的重要性。要知道，大家熟悉的CRISPR–Cas9基因编辑工具最早就是从细菌那里得来的。 基因疗法