如何应对不断突变的新冠病毒？

编辑·陈晓

从今年3月份开始，以北京和上海为首的中国城市，正在经历新一轮疫情的考验。根据国家卫生健康委员（以下简称卫健委）会5月7日发布的报告，截至5月6日，据31个省（自治区、直辖市）和新疆生产建设兵团报告，我国境内现有新冠确诊病例9975例。其中上海现有确诊病例7296例，北京现有确诊病例532例。截至发稿，目前这一轮疫情已波及全国28个省（自治区、直辖市）。而造成这一次全国大范围疫情蔓延的罪魁祸首，则是奥密克戎BA.2毒株。

实际上，奥密克戎毒株早在2021年11月就被发现，当时它的名字还是“奥密克戎毒株BA.1”，问世不久就凭借其超强的传播性，迅速取代德尔塔毒株。科学界用R0值来衡量和评估病毒的传染性，它是指平均每位感染者在传染期内使易感者个体致病的数量。R0值越高表明疾病越容易传播。研究显示，奥密克戎BA.1的R0值为7～8，2个月后发现的奥密克戎BA.2是它的进化株。2022年1月8号，国家传染病医学中心主任、复旦大学附属华山医院感染科主任张文宏指出，奥密克戎BA.2的R0值可以达到9.5，这意味着一个人可以传近10个人。这还意味着，奥密克戎BA.2的传播力几乎是早期传播力的3～5倍。

美国是受奥密克戎毒株影响最早的国家之一。2022年1月，其每日新增确诊病例几乎成直线上升，1月3日美国单日新增确诊超过100万，而四天前这一数字才50多万。不久，奥密克戎传向亚洲，韩国在当时成为奥密克戎在亚洲肆虐的典型。据韩联社2022年3月12日报道，韩国当天24小时内新增383665例新冠确诊病例，创下该国疫情暴发以来的纪录。而我国从今年年初开始在各省份陆续发生疫情，也可以视为奥密克戎在全球肆虐的一部分。据国家卫健委数据显示，4月5日，我国单日新增16412例本土感染者，这一数字甚至超过了2020年武汉发生疫情时，全国单日新增15152例的纪录。

然而，另一个不可忽视的现实是，新冠毒株还在不断发生突变。4月25日，山东烟台市召开疫情防控新闻发布会透露，4月24日，烟台市新增感染者36例。烟台在第一时间开展病毒全基因组测序，截至当天完成4个区市共16例本土病例基因测序分析，发现为同一条传播链，且病例基因分型为奥密克戎BA.2.3进化分支，这是我国境内首次出现该毒株。根据世卫组织的报告，去年以来，在丹麦、日本、菲律宾等国家已经发现奥密克戎BA.2.3新毒株。

“在自然界，病毒通过突变和进化寻找对自己最有利的生存方式。”香港大学生物医学学院教授、病毒学专家金冬雁告诉本刊记者，病毒的不断突变是一种自然规律，但不是所有的突变都一定会带来严重的后果，“病毒的突变有一定规律可循，也可以说是适者生存，适合度（fitness）最高者才能广泛传播，并可能伴有免疫逃逸性强（一定程度上病毒具有绕开通过之前因为感染或接种疫苗，在人群中所建立的抗体屏障的能力）。”

至于奥密克戎BA.2.3，金冬雁认为，其“成为优势毒株的可能性极小”。所谓优势毒株，指的是在病毒每时每刻都在发生的突变中，有些毒株在基因组突变达到一定数量的前提下，传播力和免疫逃逸能力增强，成为优势毒株。毒株基因组核苷酸突变的数量，决定了病毒与上一代病毒特性不同的程度。但“奥密克戎BA.2.3基因组突变后与母本（BA.2）相差不大，其病毒特性不大可能与母本相差太大”。金冬雁说：“从这个角度来说，BA.2.3新毒株与过去几年造成全球大流行的德尔塔、阿尔法、奥密克戎等病毒还是无法相提并论。以德尔塔为例，它相较于武汉疫情暴发时的原始毒株来说，有30多个核苷酸发生突变，这也导致它的传播性大大激增，并有中等程度的免疫逃逸性，在一定程度上可以绕开当时人类建立的免疫屏障，因此被社会密切关注。”

在研究者看来，奥密克戎BA.2.3新毒株的出现，可以理解为是病毒常态下突变的结果。“其实新冠病毒和SARS病毒、艾滋等病毒相比，是属于突变较慢的。它们大概每个月会有2个左右的核苷酸发生突变，因此也就产生了新的毒株。不过这些突变大部分都还是‘中性’的，并不会导致病毒性质发生很大变化。而这些病毒大多数情况下，也会随着时间的流逝被自然淘汰掉。”金冬雁对本刊记者说。

自新冠疫情暴发以来，世界卫生组织只把5种毒株列为需要关注的变异株（VOC）。它们是阿尔法、贝塔、伽马、德尔塔和奥密克戎。世界卫生组织对需要关注的变异株的定义是：传播性增加或COVID-19流行病学方面的有害变化；或者毒性增加或临床疾病表现的变化；或者公共卫生和社会措施或可用的诊断工具、疫苗和治疗方法的有效性降低。这一举措主要考虑了病毒毒株的传播性、致病性和免疫逃逸的特性。

“这其中最重要的考量还是传播性。这也是目前全球这五种毒株的共性。”金冬雁告诉本刊记者，这五类毒株在全球都有其“各领风骚”的时期。德尔塔是奥密克戎毒株流行前，传播性最强的优势毒株。《自然》对美国疾病控制和预防中心（CDC）发布的德尔塔和奥密克戎两次疫情数据进行了研究。德尔塔病毒在美国主要流行的期间为2021年7月至11月，奥密克戎在美国主要流行的时间为2021年12月至2022年3月。数据显示，从报告确诊病例来看，奥密克戎感染者数量是德尔塔的2倍，但据美国CDC计算，预估奥密克戎总感染数，为德尔塔的5倍。而按照确诊病例死亡数与总体确诊病例人群比例计算，奥密克戎确诊病例的死亡率约为德尔塔的一半。

每个值得关注的毒株流行时，占全球所有新冠感染者病例的比例都在95%以上，有的甚至达到99%。“奥密克戎在2021年11月被发现，不到一周就被世卫组织列入值得关注的毒株，其实世界各地病毒学家都注意到其传播性有了很大变化，比以往任何毒株的R0都要高。科学家在检测其基因组后，发现奥密克戎的刺突蛋白（S）上，多个关键位点出现变化，整个基因组有60多个核苷酸与初始毒株不同，这比任何毒株基因组变化都大。”金冬雁更愿意把这5种优势毒株称为真实世界选择留存下来的结果。它们是在病毒“进化生存法则”里的“胜出者”。

“一般来说，传播性强而致病性也强的病毒，即使能够通过突变而产生，由于适合度低，注定会被淘汰。”金冬雁告诉本刊记者，“因为如果病毒致命性很强，感染不久以后这个宿主就死了，实际上对这个毒株传播是不利的。在真实世界的传播中，往往是传播性和免疫逃逸性强的病毒，更容易在宿主中持续繁衍。”

换句话来说，在病毒的生存法则下，病毒往往是朝着强传播性和低致病性这两个大方向发展的。金冬雁以过去两年来新冠病毒的不断变异为例子，“在世界范围内曾经占主导地位的新冠病毒，并没有发现哪一个毒株的致病性显著增加。他们的传播性跟它们的致病性，这两个特性并不是向同一个方向一起进化的。我们现在所看到的例子，不管是在新冠病毒和其他呼吸道病毒中，都没有发现传播性和致病性同时增强的情况，所以这一点是可以比较放心的。”广谱疫苗与贝塔属B谱系冠状病毒

作为应对病毒最有效的武器，自新冠疫情暴发以来，疫苗研制一直在与病毒变异赛跑。德国华裔病毒学家、埃森大学教授陆蒙吉告诉本刊记者，新毒株必然会不断出现，面对这个现实状况，最关键要做的还是通过疫苗建立免疫屏障。“起码到现在为止，相比于对新毒株的关注，我们更应该关注自己有没有免疫力这个问题，我们最需要做的是，赶紧去打疫苗。”

虽然按陆蒙吉的说法，即使病毒不断变异，原有疫苗也会对人们起到保护作用。一个可见的事实是，在国内，即使是科学家和研究者根据原始病毒研究的灭活疫苗，依然对预防奥密克戎感染有一定的抵御作用，并能有效地减少重症发生率和死亡率。但为了巩固社会总体免疫屏障，科学家们还必须不断研制针对新毒株的疫苗。自奥密克戎在全球范围内传播以来，国药集团中国生物和SINOVAC科兴便从香港大学引进奥密克戎变异毒株，启动了奥株灭活疫苗研发。4月26日，国药集团中国生物和SINOVAC科兴基于奥密克戎研制的新冠病毒灭活疫苗于同日分别获得国家药品监督管理局的临床批件。这意味着，我们将来有望接种针对奥密克戎毒株免疫的疫苗。

在所有关于疫苗研制的努力中，广谱疫苗代表着一种终极梦想。顾名思义，广谱疫苗就是能针对某一谱系的病毒产生有效免疫的疫苗。如果成功，有可能终结人们一次次接种新疫苗，来对抗新毒株的现状。在针对冠状病毒的广谱疫苗研究上，姜世勃教授是国内这一领域的专家。

姜世勃是复旦大学病原微生物研究所所长、美国微生物科学院院士，姜世勃从2003年SARS发生后，就提出了研发高效广谱SARS疫苗的基本思路，他也是全球最早研究冠状病毒广谱疫苗项目的传染病学家之一。去年2021年12月，他的团队与上海沃博生物有限公司，以及美国Fulgent Genetics公司共同签署了合作开发广谱贝塔属冠状病毒B谱系疫苗的协议。

上海沃博生物创始人吴克告诉本刊记者，与姜世勃团队合作研究的广谱疫苗，有一个很明确的免疫范围，就是针对冠状病毒贝塔属B谱系病毒的预防。为什么要针对冠状病毒贝塔属B谱系病毒研究广谱疫苗？因为从宏观的角度上看，冠状病毒分为阿尔法、贝塔、伽马和德尔塔四个属种。这四个属种中，只有贝塔属的病毒在人类社会中，产生大流行。过去20年当中，曾对人类社会造成严重干扰的三种冠状病毒，SARS病毒、MERS病毒和正在流行中的新冠病毒，都属于贝塔属。而在贝塔属中又分为A、B、C、D四个谱系。2003年流行的SARS病毒和这次全球流行的新冠病毒，还有来自于动物但有可能产生未来SARS样传染病的SARS相关病毒（SARSr-CoV）都属于B谱系。“历史经验告诉我们，B谱系病毒最有潜力成为全球大流行的病毒，这就是我们为什么针对它研究广谱疫苗的原因。”

与非广谱的第一代新冠疫苗相比，姜世勃团队设计的广谱疫苗最大不同在于疫苗抗原和免疫佐剂的选择。姜世勃接受媒体采访时表示：传统的灭活疫苗工作原理是，通过向人体注入带有病毒标签的抗原，使得机体的免疫系统能够识别该病毒抗原，从而建立对该病毒的特异性免疫反应。因此，灭活疫苗所诱导人体产生的抗体较为“专一”。一旦新毒株的外衣标签发生重要变化，体内原先因疫苗抗原诱导产生的抗体，便不能再保证百分百地遏制住其新毒株的感染，从而造成免疫逃逸现象的发生。

而广谱疫苗的抗原，则抓住了贝塔属B谱系病毒在入侵人体细胞过程中始终不变的那部分——受体结合域（RBD，receptorbinding domain）。吴克告诉本刊：“贝塔属B谱系病毒有个共同特点，就是只能通过人体的ACE2受体进入人体细胞。它就像一把钥匙和一把锁的对应关系一样，你的钥匙形状只要发生变化，锁就打不开。针对这个特点，我们就能够去使用与ACE2对应的受体结合域RBD（receptor binding domain），来设计广谱疫苗的抗原体。不管这个病毒如何变异，它的RBD区域基本上是不太变的，因为一旦改变，就会影响其进入人体的效果。那么我们根据RBD去设计相应的蛋白质抗原，就可以产生解决这一类病毒的抗体，实现以不变应万变的效果。”

2022年1月19日，姜世勃团队在《自然》子刊《细胞研究》（Cell Research）发表论文，证明其团队使用“以不变应万变”的策略，将新冠病毒原始毒株刺突蛋白上的RBD序列与人体IgG的Fc片段连接而形成RBD-Fc二聚体使得RBD上（特别是保守区域）的中和抗体位点能充分暴露，并使用一个新型的高效佐剂，可以有效刺激机体产生对贝塔属冠状病毒B谱系的广谱免疫反应。“我们用这种疫苗来免疫猴子。”姜世勃接受采访时说，“发现其可在猴子体内诱生高水平的中和抗体。不但能有效地中和新冠病毒及其变异株（如奥密克戎），还能中和可在未来造成新发与再现传染病的SARS冠状病毒和来自于蝙蝠的SARS相关冠状病毒。在注射疫苗半年后，这些中和抗体的效价仍然保持在较高的水平。”

这意味着，从理论上来说，广谱疫苗可以有效对抗新冠病毒的各种突变株，即便在这次疫情结束后，也很可能具备更长远的战略意义。作为近20年来最活跃的病毒，贝塔属B谱系冠状病毒在未来依然有引起全球大流行病毒感染的风险。有报道指出，在中东地区已有患者同时感染了新冠病毒和MERS-CoV。如果这些病人患有免疫功能缺陷（如艾滋病患者），在其体内的新冠病毒和MERS-CoV发生基因重组，有可能产生一个贝塔属冠状病毒的新变种SARS-CoV-3或MERS-CoV-2。这些新变种病毒有可能具有新冠病毒的高传播力和MERS-CoV的高病死率。吴克补充道：“蝙蝠作为一种冠状病毒的天然‘储存库’，是值得人类长期警惕的，大量病毒在蝙蝠体内复制、重组的过程中，有可能产生可以感染人的新型B谱系冠状病毒。一旦传染人，有可能爆发新一轮全球大流行。假若未来真的出现SARS-CoV-3，我们拥有了广谱疫苗，便有了针对的手段。”

但广谱疫苗什么时候能“落地”，还是个相对遥远的问题。吴克说，姜世勃团队已经在体外实验和动物模型上证实了广谱疫苗在理论上的可行性，相当于完成了盖一栋大楼的沙盘模拟。接下来是研制疫苗的“下游”阶段——疫苗的产品与工艺开发及其临床前安全性研究，“这一步保守估计还需要两年的时间”。在完成这两步后，我们就可以申报IND（研究性新药）并开始进入临床前和临床研究阶段。至于将来广谱疫苗最终能否落地，什么时候落地，还要受多种因素影响，最重要的一个因素就是未来冠状病毒的流行情况。“如果两年后，那个时候疫情依然非常严重，或者我们真的迎来了SARS-CoV-3，那么广谱疫苗凭借其独特优势，很可能会快速获得批准并投入使用。” 突变理论传染病免疫策略疫苗疫情问题疫苗