HPV 阴性 还会得宫颈癌吗
作者： 沈方 丛青35 岁的方女士，已婚并育有一子，家庭幸福美满。2 年前，她因“自觉阴道分泌物增多半年”在当地医院就诊，做宫颈筛查后发现：人乳头瘤病毒（HPV）阴性，液基薄层细胞学检查（TCT）提示：观察到少量非典型鳞状上皮，但不足以明确诊断为癌前病变。“ 既然没有HPV 感染，应该问题不大。”方女士以为只是阴道炎导致的分泌物增多，便没有在意，抱着侥幸心理回家了。
回家后方女士阴道分泌物增多的症状并没有改善。半年前，她再次到医院复查，HPV 依然为阴性，TCT 提示：非典型腺细胞，可能是癌前病变或早期癌症的征兆。医生建议方女士到上级医院做进一步检查。但由于忙于工作和带娃，又过了4 个月，方女士才到当地上级医院进行病理会诊。宫颈活检病理会诊提示：宫颈浸润性胃型腺癌，HPV 高危型依旧阴性。妇科检查发现宫颈肿块5.4 厘米，阴道内见多量半透明黏液，盆腔触诊考虑宫颈癌累及宫旁可能，髂血管旁淋巴结肿大，结合妇科检查和影像学评估，方女士被初步诊断为宫颈胃型腺癌ⅢC 期。
没有HPV 感染，却得了宫颈癌，还拖到了晚期。想到这些，方女士就疑惑不已，为什么HPV 是阴性，宫颈癌还会找上自己呢？
为何不少宫颈胃型腺癌发现时都是晚期
从最初怀疑异常至确诊，方女士都没有及时做进一步检查，如阴道镜、诊断性宫颈环形电切术，病变较深时需宫腔镜检查+宫颈管电切术，错过了早期发现宫颈胃型腺癌的机会。在临床工作中，像方女士这样一经确诊就是晚期的病例时有发生。究其原因，主要有以下三点：
一是因为宫颈胃型腺癌早期病灶隐匿，甚至有些患者宫颈外观很光滑，病灶“藏”在宫颈管内，导致取材困难，筛查和活检阳性率很低。
二是因为宫颈胃型腺癌与HPV 感染无关，且细胞常常分化良好，但生物学特征为高度恶性行为，不易在宫颈癌筛查中被早期发现，术前诊断率低，极易被漏诊、误诊。
三是宫颈胃型腺癌患者中，存在生殖道同期发生的黏液上皮化生与肿瘤的可能。方女士的母亲有卵巢癌病史，所以方女士更应警惕自己发生生殖道肿瘤的风险。
能导致宫颈癌的不止HPV
宫颈癌主要包括宫颈鳞癌和宫颈腺癌两种。持续性高危型HPV 感染是导致绝大多数宫颈鳞癌发展的原因，大部分宫颈腺癌也与HPV 感染有关。然而，依然有10%～15% 的宫颈腺癌与HPV 无关，主要为胃型腺癌。造成宫颈胃型腺癌的病因主要是慢性炎症反应导致的肿瘤微环境改变。
●遗传与变异
目前，有研究发现，近半数的宫颈胃型腺癌患者伴有TP53 基因突变，约1/3 伴有STK11 基因突变，后者可能出现黑斑息肉综合征（PJ综合征）的一些临床表现，如口唇黑斑、结直肠息肉、卵巢肿瘤以及多器官癌症。
●性行为
性行为因素主要包括初次性行为年龄过早（＜18 岁）和多个性伴侣。初次性行为年龄过早，宫颈局部发育尚不成熟，加之频繁的性行为可能使宫颈反复受到刺激，增加了宫颈黏膜的炎症反应，导致宫颈上皮化生（原本的柱状上皮转为鳞状上皮）、不典型增生，甚至发展为癌前病变或浸润癌。多个性伴侣意味着更多的性接触机会，性伴侣本身可能携带多种病原体，增加宫颈感染病毒的风险，进而增加宫颈癌的发病风险。
●生育因素
主要包括初次生育年龄过早和总生育次数过多 。初次生育年龄过早（<20 岁），宫颈组织尚未完全发育成熟，其细胞对致癌因素的敏感性较高，更容易受到病毒的侵袭，从而增加癌变的风险。多次生育的女性，宫颈会反复经历扩张、撕裂等机械性损伤。这些损伤不仅会破坏宫颈的正常结构，还会引发局部炎症反应，使HPV 等病原体更容易通过受损的宫颈黏膜进入上皮细胞。多孕、多产还可能削弱女性的免疫系统功能，降低其对HPV 的清除能力。此外，宫颈在反复的损伤修复过程中，上皮细胞易发生化生、异常增生，也可能增加宫颈癌的发病风险。
●激素水平
外周脂肪组织可将雄激素转化为雌激素，所以肥胖是血清性激素水平升高的标志，尤其是绝经后女性。近年来，肥胖者宫颈腺癌的发病率呈上升趋势。
定期筛查 及时发现端倪
胃型腺癌的发生与高危型HPV感染无关，临床表现也极不典型，可能表现为阴道黏液样/水样分泌物增多、阴道流血及腹部/盆腔疼痛。
由于宫颈胃型腺癌为非HPV相关腺癌，故HPV 检测可能是阴性，因此我们建议：
●小于25 岁且有性生活的女性，每年行宫颈细胞学检查（TCT/LCT）。
●25～29 岁且有性生活的女性，定期接受宫颈细胞学和HPV 联合筛查，或者宫颈细胞学检查。
●≥30 岁且有性生活的女性，定期接受宫颈细胞学和HPV 联合筛查。
注意，其中任何一项检查异常，都要及时就医，由医生评估是否进行下一步检查。
另外，定期筛查肿瘤标志物对发现宫颈胃型腺癌也有一定意义。1/2 以上的宫颈胃型腺癌患者存在糖类抗原19-9（CA19-9）升高，约1/3 有血清糖类抗原125（CA125）升高，而CA125 升高多提示存在盆腹腔转移，少数患者血清癌胚抗原（CEA）升高。当这些指标存在异常时，切不可掉以轻心，要在医生的建议下定期检查，以防病变。
对于高危人群，比如黑斑息肉综合征患者，宫颈细胞学（TCT）和磁共振成像（MRI）联合检查以及子宫颈活检等，是早期发现和诊断宫颈胃型腺癌的有效方法。
编辑/朱秋悦